Wyższy poziom przewlekłego stanu zapalnego wiązał się z przebudową serca i 43% większym ryzykiem MACE

Przewlekły ogólnoustrojowy stan zapalny może stanowić jedno z ogniw łączących czynniki środowiskowe, psychospołeczne i genetyczne z niekorzystną przebudową serca oraz zdarzeniami sercowo-naczyniowymi. W analizie danych UK Biobank obejmującej podzbiory niemal 488 tys. uczestników wyższe stężenie glycoprotein acetyls (GlycA), biomarkera przewlekłego stanu zapalnego oznaczanego metodą spektroskopii magnetycznego rezonansu jądrowego, wiązało się m.in. z mniejszą objętością lewej komory, mniejszą objętością wyrzutową oraz większym ryzykiem poważnych niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych. W najwyższym kwintylu GlycA ryzyko MACE było o 43% większe niż w kwintylu najniższym.

Analiza niemal pół miliona uczestników UK Biobank

Badanie opublikowane w European Journal of Preventive Cardiology przeprowadzili Mattia Corianò, Shamin Tahasildar, Ling Huang, Khaled Rjoob, Majid Vafaeezadeh, Soodeh Kalaie, Jin Zheng, Lara Curran, Parisa Gifani, Marc-Emmanuel Dumas i Declan P. O’Regan. Autorzy reprezentowali m.in. MRC Laboratory of Medical Sciences, Imperial College London, Department of Cardiac, Thoracic, Vascular Science and Public Health at University of Padova, National Heart and Lung Institute oraz inne jednostki naukowe i kliniczne.

Celem pracy było określenie zależności pomiędzy przewlekłym ogólnoustrojowym stanem zapalnym a fenotypem serca, ryzykiem sercowo-naczyniowym, ekspozycjami środowiskowymi i predyspozycją genetyczną. Badacze wykorzystali dane UK Biobank – dużej kohorty populacyjnej obejmującej osoby, które w momencie rekrutacji miały 40-69 lat.

Po przygotowaniu danych metabolomicznych analiza GlycA obejmowała 488 079 osób. Marker ten oznaczano z wykorzystaniem spektroskopii magnetycznego rezonansu jądrowego. W kolejnych etapach wykorzystywano różne podzbiory kohorty, zależnie od dostępności rezonansu magnetycznego serca, EKG, danych proteomicznych, charakterystyki ekspozycji środowiskowych oraz danych genetycznych.

Do oceny związku zapalenia z budową i czynnością serca zastosowano 33 fenotypy obrazowe uzyskane z rezonansu magnetycznego serca oraz 16 cech elektrokardiograficznych. Kompletnymi danymi GlycA, CMR i EKG dysponowano u 70 809 osób. Analiza środowiskowych determinant stanu zapalnego objęła natomiast 478 941 uczestników, a ocena interakcji gen-środowisko wykorzystywała wieloetniczne poligeniczne wskaźniki ryzyka.

Przewlekły stan zapalny wiązał się ze zmianami fenotypu serca

Wyższe wartości GlycA były związane ze zmniejszeniem indeksowanej objętości końcoworozkurczowej lewej komory (LV EDVi; β = -2,09) oraz objętości wyrzutowej (β = -1,12). Jednocześnie obserwowano wyższą częstość rytmu serca (β = 1,38). Zależności te były statystycznie bardzo silne.

Autorzy opisali obraz przebudowy obejmujący mniejsze objętości jam serca oraz cechy pogorszenia napełniania rozkurczowego. W analizach przedstawionych w publikacji zależności pomiędzy GlycA a fenotypem serca utrzymywały się m.in. po uwzględnieniu hsCRP, a wyniki były zasadniczo spójne w analizach według płci, wieku, występowania cukrzycy i otyłości.

Ma to szczególne znaczenie z punktu widzenia prewencji, ponieważ analizowane zmiany strukturalne i czynnościowe mogą występować jeszcze przed ujawnieniem się klinicznych objawów choroby układu sercowo-naczyniowego. Wyniki nie oznaczają jednak, że sam podwyższony GlycA bezpośrednio powoduje przebudowę mięśnia sercowego – badanie identyfikuje przede wszystkim zależności obserwacyjne i potencjalne mechanizmy biologiczne.

Najwyższy kwintyl GlycA i większe ryzyko MACE

Podstawowym klinicznym punktem końcowym był pierwszy poważny niekorzystny incydent sercowo-naczyniowy (ang. major adverse cardiovascular event, MACE). W tej pracy złożony punkt końcowy obejmował zatrzymanie krążenia, niewydolność serca, udar lub inne zdarzenie mózgowo-naczyniowe, zawał mięśnia sercowego albo zgon sercowo-naczyniowy.

Podczas mediany obserwacji wynoszącej 15,3 roku pierwszy punkt końcowy wystąpił u 74 336 uczestników. W analizie przedstawionej w abstrakcie osoby należące do najwyższego kwintyla GlycA miały o 43% większe ryzyko MACE w porównaniu z osobami z najniższego kwintyla – skorygowany współczynnik ryzyka wyniósł HR 1,43 (95% CI 1,38-1,49).

Badacze analizowali również śmiertelność całkowitą. W czasie obserwacji odnotowano 55 076 zgonów ze wszystkich przyczyn, w tym 10 377 zgonów sercowo-naczyniowych. W pełnej publikacji autorzy wskazują, że prawdopodobieństwo MACE i zgonu zwiększało się wraz z kolejnymi kwintylami GlycA.

IL-1 i TNF jako potencjalne ogniwa pomiędzy zapaleniem a sercem

Kolejnym elementem pracy była analiza proteomiczna. Badacze ocenili 80 białek związanych z procesami zapalnymi, poszukując mediatorów statystycznych zależności pomiędzy GlycA a przebudową serca oraz zdarzeniami klinicznymi.

W przypadku objętości końcoworozkurczowej lewej komory antagonista receptora interleukiny 1 (IL-1RA) statystycznie mediował około 27% zależności związanej z GlycA. Autorzy wskazali szerzej na szlaki należące m.in. do rodzin interleukiny 1 (IL-1) i czynnika martwicy nowotworów (TNF), a także inne cytokiny i czynniki wzrostowe jako potencjalnych mediatorów obserwowanych zmian.

W analizach dotyczących MACE istotne były również inne białka. Przykładowo IL-6 wykazywała największy udział mediacyjny dla zdarzeń MACE, a silne efekty obserwowano także dla hepatocyte growth factor (HGF). Wyniki te wskazują, że związek pomiędzy przewlekłym stanem zapalnym a fenotypem serca nie musi wynikać z aktywności pojedynczego szlaku immunologicznego, lecz może odzwierciedlać działanie rozbudowanej sieci sygnalizacji zapalnej.

Analizy mediacji mają jednak charakter statystyczny. Nie pozwalają same w sobie stwierdzić, że zahamowanie konkretnej cytokiny zapobiegnie przebudowie serca lub zdarzeniom sercowo-naczyniowym. Nie można więc na podstawie tej pracy formułować nowych zaleceń dotyczących stosowania terapii przeciwzapalnej.

Tkanka tłuszczowa, palenie, dobrostan psychiczny i status społeczno-ekonomiczny

Autorzy przeprowadzili szeroką analizę ekspozomu, badając zależności między GlycA a 177 parametrami środowiskowymi i dotyczącymi składu ciała. Z przewlekłym stanem zapalnym najsilniej dodatnio związane były m.in. masa tkanki tłuszczowej tułowia, aktualne palenie tytoniu, czynniki związane z dystresem psychicznym oraz niższy status społeczno-ekonomiczny.

Wśród cech związanych z wyższym GlycA znalazły się również objawy depresyjne, większa ilość tłuszczu trzewnego oraz androidalna dystrybucja tkanki tłuszczowej. Z kolei wyższy status społeczno-ekonomiczny, większa aktywność fizyczna oraz korzystniejszy sposób odżywiania wykazywały zależności odwrotne.

Właśnie ten element badania stanowi naukowe tło dla sformułowania z informacji prasowej o wpływie „codziennego stresu” na serce. W samej publikacji zależność jest jednak przedstawiona bardziej precyzyjnie: jako współwystępowanie szeregu ekspozycji środowiskowych, społecznych, psychologicznych i metabolicznych z poziomem przewlekłego stanu zapalnego oraz ryzykiem sercowo-naczyniowym. Nie należy zatem sprowadzać wyników wyłącznie do psychologicznego stresu.

Znaczenie predyspozycji genetycznej

Badacze analizowali także wieloetniczne poligeniczne wskaźniki ryzyka dotyczące m.in. chorób sercowo-naczyniowych, stężenia lipidów, cukrzycy, nadciśnienia tętniczego i udaru. Wyniki wskazały, że predyspozycja genetyczna może modyfikować związek pomiędzy ekspozycjami środowiskowymi, przewlekłym stanem zapalnym oraz występowaniem MACE.

Nie oznacza to prostego podziału na osoby „odporne” i „podatne”. Wyniki przemawiają raczej za modelem, w którym ostateczny fenotyp zapalny i ryzyko sercowo-naczyniowe są efektem nakładania się czynników nabytych oraz dziedziczonych.

Co wyniki oznaczają dla prewencji sercowo-naczyniowej?

Praca zwraca uwagę na przewlekły stan zapalny jako potencjalny biologiczny mechanizm integrujący klasyczne czynniki ryzyka, skład ciała, ekspozycję na tytoń, czynniki psychospołeczne, uwarunkowania społeczno-ekonomiczne i predyspozycję genetyczną. Jednocześnie pokazuje, że procesowi temu mogą towarzyszyć mierzalne zmiany strukturalne i czynnościowe serca jeszcze przed wystąpieniem jawnej klinicznie choroby.

Autorzy wskazują, że takie dane mogą w przyszłości wspierać bardziej zindywidualizowaną ocenę ryzyka, łącząc biomarkery zapalne z charakterystyką genetyczną i kliniczną. Jest to jednak kierunek badawczy, a nie gotowy model przesiewowy do rutynowego wdrożenia.

Także w odniesieniu do leczenia przeciwzapalnego wyniki należy interpretować ostrożnie. Wykrycie potencjalnych mediatorów z rodzin IL-1 i TNF pomaga wskazywać szlaki biologiczne warte dalszych badań, ale analizowana praca nie była randomizowanym badaniem terapii przeciwzapalnej i nie wykazała, że farmakologiczne obniżanie GlycA lub blokowanie konkretnych cytokin zmniejsza ryzyko MACE w tej populacji.

Autorzy i finansowanie

Publikację przygotował zespół kierowany przez badaczy z MRC Laboratory of Medical Sciences i Imperial College London. Autorem korespondencyjnym jest prof. Declan P. O’Regan, British Heart Foundation Chair of Cardiovascular AI at Imperial College London oraz Head of the Computational Cardiac Imaging Group at MRC Laboratory of Medical Sciences.

Badanie było finansowane m.in. przez Medical Research Council i British Heart Foundation, a prace wspierał także NIHR Imperial Biomedical Research Centre. W publikacji wskazano, że Declan P. O’Regan otrzymywał honoraria od Bayer AG oraz finansowanie grantowe od Bayer AG i Calico Labs.