Migotanie przedsionków a testosteron: ryzyko może rosnąć zarówno przy niskich, jak i wysokich stężeniach

Zarówno niskie, jak i wysokie stężenie testosteronu u mężczyzn może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem migotania przedsionków. Autorzy przeglądu opublikowanego w Journal of the Endocrine Society wskazują, że zależność między stężeniem testosteronu a ryzykiem tej arytmii może mieć kształt litery U. Wnioski te mają znaczenie także w kontekście terapii zastępczej testosteronem, przy której – zdaniem autorów – istotne są indywidualizacja leczenia, unikanie nadmiernie wysokich stężeń hormonu oraz systematyczne monitorowanie pacjenta.

Testosteron a migotanie przedsionków – skąd rozbieżności w danych?

Migotanie przedsionków jest jednym z najważniejszych klinicznie zaburzeń rytmu serca. W opublikowanym przeglądzie Anand Reddy Maligireddy z University of Kansas Medical Center, Shumedha T. Barua z Kansas City VA Medical Center oraz Rajat S. Barua, związany z University of Kansas Medical Center i Kansas City Veterans Affairs Medical Center, przeanalizowali dotychczasowe dane dotyczące związku między stężeniem testosteronu, terapią zastępczą testosteronem a występowaniem migotania przedsionków.

Autorzy zwracają uwagę, że obraz wynikający z dostępnych publikacji nie jest jednolity. Historycznie niskie stężenie testosteronu wiązano ze zwiększonym ryzykiem migotania przedsionków. Nowsze dane wskazują jednak, że także wysokie stężenie hormonu oraz w niektórych badaniach stosowanie terapii testosteronem mogą być związane ze wzrostem ryzyka arytmii.

Rajat S. Barua podkreśla, że ma to szczególne znaczenie, ponieważ terapia zastępcza testosteronem jest szeroko stosowana u mężczyzn w średnim i starszym wieku, natomiast migotanie przedsionków zwiększa ryzyko udaru mózgu i może wiązać się z koniecznością długotrwałego leczenia przeciwkrzepliwego.

Autorzy nie sprowadzają więc problemu do prostego pytania, czy testosteron jest dla układu sercowo-naczyniowego „bezpieczny” albo „niebezpieczny”. Ich zdaniem znaczenie mogą mieć zarówno wyjściowe stężenie hormonu, jego stężenie uzyskiwane podczas leczenia, sposób prowadzenia terapii, jak również indywidualne czynniki ryzyka pacjenta.

Zależność w kształcie litery U

Centralnym wnioskiem przeglądu jest hipoteza zależności w kształcie litery U. Według dostępnych danych większe ryzyko migotania przedsionków może występować zarówno przy niskich, jak i przy wysokich stężeniach testosteronu, natomiast najmniejsze ryzyko obserwuje się w środkowej części zakresu wartości fizjologicznych.

Oznacza to, że wzrost stężenia testosteronu nie musi wiązać się z liniowym spadkiem ani liniowym wzrostem ryzyka. Niekorzystne mogą być oba skrajne zakresy ekspozycji hormonalnej.

Autorzy wskazują, że model ten znajduje wsparcie w dwóch grupach danych. Pierwszą stanowią duże badania populacyjne obserwujące zależności między endogennym stężeniem testosteronu a występowaniem migotania przedsionków. Drugą są opublikowane w ostatnich latach badania mechanistyczne, w których wykazano, że zarówno niedobór, jak i nadmierna ekspozycja na testosteron mogą wpływać na elektrofizjologię kardiomiocytów, lecz poprzez odmienne mechanizmy.

Co pokazują dotychczasowe badania?

Rozbieżności pomiędzy poszczególnymi badaniami są jednym z głównych powodów, dla których autorzy zdecydowali się na ponowne uporządkowanie dostępnych danych.

W retrospektywnej analizie opublikowanej w 2017 roku, obejmującej 76 639 amerykańskich weteranów, normalizacja stężenia testosteronu podczas terapii zastępczej była związana z mniejszą częstością nowo rozpoznawanego migotania przedsionków. Wyniki te wspierały hipotezę, zgodnie z którą hipogonadyzm sam w sobie może stanowić niekorzystny czynnik w kontekście ryzyka arytmii.

Obraz skomplikowały późniejsze wyniki badania TRAVERSE. W badaniu tym terapia testosteronem spełniła kryteria nie gorszej skuteczności w odniesieniu do poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych, jednak odnotowano jednocześnie większą częstość występowania migotania przedsionków w grupie otrzymującej testosteron.

Z kolei metaanaliza opublikowana w 2024 roku, obejmująca 106 randomizowanych badań kontrolowanych placebo, nie wykazała statystycznie istotnego łącznego wzrostu ryzyka migotania przedsionków. Oszacowany iloraz szans wynosił 1,44, przy 95-procentowym przedziale ufności 0,46-4,46. Autorzy omawianego przeglądu wskazują tym samym, że wynik dotyczący migotania przedsionków obserwowany w badaniu TRAVERSE nie został jednoznacznie potwierdzony w szerszym zestawieniu randomizowanych badań.

Również dane pochodzące z praktyki klinicznej pozostają niejednorodne. Jedna z analiz oparta na danych TriNetX nie potwierdziła wzrostu ryzyka, podczas gdy w pięcioletnim badaniu kohortowym wśród mężczyzn z hipogonadyzmem otrzymujących terapię testosteronem odnotowano współczynnik ryzyka wynoszący 1,27.

Jednocześnie analizy populacyjne, w tym dane przedstawione w 2024 roku oraz analizy post hoc badania ASPREE, wskazały na nieliniową zależność pomiędzy stężeniem testosteronu a ryzykiem migotania przedsionków. To właśnie te obserwacje stanowią jeden z argumentów przemawiających za modelem w kształcie litery U.

Możliwe mechanizmy elektrofizjologiczne

Autorzy zwracają uwagę, że dane mechanistyczne mogą częściowo wyjaśniać, dlaczego zarówno niedobór, jak i nadmiar testosteronu mogą mieć działanie proarytmiczne, mimo że nie muszą prowadzić do tego samego efektu na poziomie komórkowym.

Niskie stężenie testosteronu

Według omawianych danych mechanistycznych niedobór testosteronu może zaburzać wewnątrzkomórkową gospodarkę wapniową w kardiomiocytach. Nieprawidłowości dotyczące przepływu i magazynowania jonów wapnia mogą sprzyjać niestabilności elektrycznej komórek mięśnia sercowego i tworzyć warunki ułatwiające powstawanie zaburzeń rytmu.

Wysokie stężenie testosteronu

Przy wysokiej ekspozycji androgenowej obserwowano natomiast wpływ na prądy potasowe uczestniczące w repolaryzacji kardiomiocytów. Skracanie czasu trwania potencjału czynnościowego i okresu refrakcji może sprzyjać powstawaniu zjawiska reentry, które stanowi jeden z podstawowych mechanizmów elektrofizjologicznych migotania przedsionków.

Autorzy podkreślają zatem, że dwa skrajne zakresy stężenia testosteronu mogą zwiększać podatność na arytmię poprzez odmienne szlaki biologiczne.

Terapia zastępcza testosteronem i monitorowanie

W kontekście terapii zastępczej testosteronem (ang. testosterone replacement therapy, TRT) autorzy nie postulują dążenia do najwyższych wartości w zakresie referencyjnym. Sugerują natomiast, aby u mężczyzn rzeczywiście wymagających takiego leczenia celem było przywrócenie stężenia testosteronu do środkowej części zakresu fizjologicznego.

W przeglądzie jako orientacyjny zakres całkowitego testosteronu wskazano około 350-550 ng/dl. Jednocześnie autorzy bardzo wyraźnie zaznaczają, że zakres ten został wyprowadzony przede wszystkim z danych obserwacyjnych i nie został dotychczas prospektywnie zweryfikowany jako optymalne okno terapeutyczne.

Nie powinien być więc traktowany jako uniwersalna, prospektywnie potwierdzona granica bezpieczeństwa ani jako cel odpowiedni dla każdego pacjenta.

Autorzy przedstawiają kilka elementów, które ich zdaniem powinny być uwzględniane podczas indywidualizacji terapii:

• przy nieprawidłowym stężeniu globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) należy uwzględniać obliczone stężenie wolnego testosteronu;
• u pacjentów z podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym lub arytmicznym preferowane powinny być preparaty zapewniające bardziej stabilny profil farmakokinetyczny zamiast preparatów krótkodziałających powodujących większe wahania ekspozycji;
• hematokryt powinien pozostawać w zakresie prawidłowym i stanowi ważny parametr ograniczający dawkowanie ze względów bezpieczeństwa;
• przed rozpoczęciem terapii należy dokonać stratyfikacji ryzyka oraz uwzględnić takie czynniki jak otyłość, bezdech senny, nadciśnienie tętnicze i spożywanie alkoholu;
• w trakcie leczenia autorzy wskazują na potrzebę monitorowania rytmu serca, hematokrytu, ciśnienia tętniczego oraz czynności nerek i wątroby.

W publikacji zwrócono również uwagę, że całkowite stężenie testosteronu nie zawsze w pełni odzwierciedla biologiczną ekspozycję na androgeny. Stężenie SHBG może zmieniać się m.in. w zależności od wieku oraz współistniejących zaburzeń metabolicznych i chorób narządowych, dlatego w określonych sytuacjach klinicznych obliczone stężenie wolnego testosteronu może dostarczać dodatkowych informacji.

Ograniczenia i znaczenie kliniczne przeglądu

Z punktu widzenia praktyki klinicznej głównym przesłaniem autorów jest konieczność odejścia od uproszczonego postrzegania testosteronu jako hormonu, którego wyższe albo niższe stężenie jest jednoznacznie korzystne. Dostępne dane sugerują bardziej złożoną, nieliniową zależność z ryzykiem migotania przedsionków.

Autorzy wskazują dlatego na potrzebę indywidualizacji terapii zastępczej, uwzględniania profilu ryzyka sercowo-naczyniowego i arytmicznego, unikania nadmiernej ekspozycji hormonalnej oraz prowadzenia ustrukturyzowanego monitorowania podczas leczenia.

Jednocześnie potrzebne są prospektywne badania zależności dawka-odpowiedź, uwzględniające wyjściowe ryzyko sercowo-naczyniowe, systematyczne monitorowanie elektrokardiograficzne oraz ocenę wolnego testosteronu. Dopiero takie dane mogą pozwolić na bardziej precyzyjne określenie optymalnego zakresu terapii.

Autorzy publikacji poinformowali, że przegląd nie otrzymał zewnętrznego finansowania.