Modulacja białka RBM20 jako potencjalna strategia terapeutyczna w HFpEF

Jeżeli u pacjenta rozpoznaje się niewydolność serca, oznacza to, że serce nie jest już w stanie skutecznie zaspokajać metabolicznych potrzeb organizmu. Nowe badania przeprowadzone przez zespół z University of Missouri School of Medicine sugerują jednak, że istnieje potencjalna możliwość opóźnienia rozwoju określonej postaci niewydolności serca poprzez poprawę elastyczności mięśnia sercowego.

Niewydolność serca z zachowaną frakcją wyrzutową (heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF) charakteryzuje się zachowaną zdolnością skurczową serca przy jednoczesnym upośledzeniu jego rozkurczu i napełniania krwią. Skutkuje to obniżeniem wydolności hemodynamicznej. Kluczowym mechanizmem patofizjologicznym w HFpEF jest nadmierna sztywność mięśnia sercowego. Badacze wskazują, że potencjalna terapia ukierunkowana na białko titynę może prowadzić do zmniejszenia tej sztywności i poprawy funkcji rozkurczowej.

Tityna jest białkiem obecnym w komórkach mięśnia sercowego, pełniącym funkcję swoistej „sprężyny”, która umożliwia odpowiednie rozciąganie i sprężyste cofanie się komór serca podczas cyklu pracy serca. Jak wyjaśnia autorka badania, Mei Methawasin, w przebiegu HFpEF często dochodzi do usztywnienia tityny i utraty jej elastyczności. Zespół badawczy wykazał, że zmniejszenie aktywności innego białka – RBM20 – prowadzi do powstawania dłuższych i bardziej elastycznych filamentów tityny, co istotnie poprawia napełnianie serca u myszy.

W pracy przeanalizowano potencjalne korzyści terapeutyczne i kliniczne wynikające z hamowania aktywności RBM20, białka regulującego długość tityny. Naukowcy podkreślają jednak, że całkowite zahamowanie RBM20 wiązałoby się z poważnym ryzykiem dla zdrowia serca, dlatego możliwe jest jedynie częściowe ograniczenie jego aktywności.

Optymalnym rozwiązaniem jest redukcja aktywności RBM20 na tyle, aby uzyskać korzystny efekt wydłużenia tityny, przy jednoczesnym uniknięciu działań niepożądanych. W omawianym badaniu zastosowano około 50-procentowe zmniejszenie aktywności RBM20, co zostało ustalone na podstawie wcześniejszych doświadczeń zespołu. Autorzy sugerują, że docelowy poziom redukcji mógłby być w przyszłości indywidualnie dostosowywany do stopnia zaawansowania niewydolności serca u pacjenta.

Częściowe hamowanie RBM20 przyniosło również dodatkowe korzyści biologiczne, obejmujące poprawę metabolizmu energetycznego, funkcji mitochondriów, równowagi oksydacyjnej oraz przepływu krwi. Wyniki te wskazują, że modulacja osi RBM20–tityna może oddziaływać wielokierunkowo na patofizjologię HFpEF.

Autorzy podkreślają, że konieczne są dalsze badania nad metodami zwiększania długości i elastyczności tityny przy jednoczesnym minimalizowaniu potencjalnych działań niepożądanych. Celem tych działań jest przywrócenie jednej z najbardziej podstawowych funkcji serca, co w przyszłości mogłoby przełożyć się na poprawę jakości życia pacjentów z niewydolnością serca oraz wydłużenie czasu ich aktywnego funkcjonowania.

Mei Methawasin, MD, PhD, jest adiunktem w zakresie Medical Pharmacology and Physiology w Mizzou School of Medicine. Jej badania koncentrują się na identyfikacji mechanizmów patologicznych leżących u podstaw niewydolności serca.

Badanie pt. “Rbm20 antisense oligonucleotides alleviate diastolic dysfunction in a mouse model of cardiometabolic heart failure (HFpEF)” zostało opublikowane w czasopiśmie Cardiovascular Research, wydawanym pod auspicjami European Society of Cardiology. Współautorami publikacji są Stefan Meinke, Michael Radke, Gerrie Farman, Zaynab Hourani, John E. Smith 3rd, Wei Guo, Henk Granzier oraz Michael Gotthardt.

Źródło: Cardiovascular Research, Rbm20 antisense oligonucleotides alleviate diastolic dysfunction in a mouse model of cardiometabolic heart failure (HFpEF)
DOI: http://dx.doi.org/10.1093/cvr/cvaf171