Model „serca w naczyniu” odtwarza zaburzenia rozkurczu charakterystyczne dla HFpEF

Zespół naukowców z Fujita Health University w Japonii opracował laboratoryjny model niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową (HFpEF) z wykorzystaniem inżynieryjnej ludzkiej tkanki serca otrzymanej z indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych. Model odtwarzał zaburzenia relaksacji mięśnia sercowego przy zachowanej funkcji skurczowej oraz szereg zmian molekularnych obserwowanych w HFpEF. W eksperymentalnym porównaniu sześciu interwencji farmakologicznych empagliflozyna, należąca do inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT2), była jedynym badanym lekiem, który częściowo zapobiegał rozwojowi zaburzeń rozkurczu w tym modelu.

Dlaczego naukowcy opracowali nowy model HFpEF?

Przed rozpoczęciem badań klinicznych mechanizmy chorób i potencjalne strategie terapeutyczne są często analizowane w modelach zwierzęcych albo w komórkach pochodzących z materiału pobranego od ludzi. Autorzy materiału prasowego zwracają jednak uwagę, że modele zwierzęce nie zawsze w pełni odtwarzają ludzką chorobę, natomiast dostęp do odpowiednich próbek tkanek ludzkich może być ograniczony.

Jedną z rozwijanych alternatyw są tkanki wytwarzane laboratoryjnie z ludzkich indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych (ang. human induced pluripotent stem cells, hiPSC). Komórki te mogą być różnicowane między innymi w kardiomiocyty, a następnie wykorzystywane do tworzenia przestrzennych modeli tkanki serca.

Badanie prowadzone przez prof. Shugo Tohyamę oraz Hidenoriego Taniego z Department of Clinical Regenerative Medicine, Fujita Health University koncentrowało się na stworzeniu modelu, który pozwoliłby odtworzyć istotne cechy niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową.

Impulsem do rozpoczęcia projektu była obserwacja poczyniona podczas prac nad dojrzewaniem laboratoryjnej tkanki serca. Zespół zauważył, że nadmierna zawartość kwasów tłuszczowych w pożywce niekorzystnie wpływała na zdolność tkanki do relaksacji. W podobnym okresie opisano model zwierzęcy, w którym połączenie wysokiego stężenia kwasów tłuszczowych i hamowania syntazy tlenku azotu prowadziło do fenotypu HFpEF. Obserwacje te stały się podstawą do opracowania ludzkiego modelu tkankowego.

Jak powstała inżynieryjna ludzka tkanka serca?

Naukowcy wykorzystali kardiomiocyty uzyskane z ludzkich indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych (hiPSC-CM). Z komórek tych stworzono dojrzałą, trójwymiarową inżynieryjną ludzką tkankę serca (ang. human engineered heart tissue, hEHT), wykorzystując kolagen pochodzenia wieprzowego.

Tkanki hodowano in vitro w środowisku zawierającym wysokie stężenie kwasów tłuszczowych oraz ester metylowy L-N^G-nitroargininy (L-NAME), będący inhibitorem syntazy tlenku azotu (NOS).

Model nie ograniczał się do samych kardiomiocytów. Do hodowli włączono również komórki wspierające, w tym komórki nasierdzia, komórki śródbłonka oraz makrofagi. W ten sposób uzyskano model HFpEF-hEHT, który według autorów strukturalnie i czynnościowo odtwarzał zaburzenia rozkurczu przy zachowanej funkcji skurczowej.

Jakie cechy HFpEF odtworzono w modelu?

W materiale prasowym HFpEF opisano jako stan charakteryzujący się upośledzoną relaksacją serca w rozkurczu przy zachowanej funkcji skurczowej. Autorzy podają również, że problem ten dotyczy ponad 30 mln osób na świecie.

W opracowanym modelu badacze obserwowali zarówno zmiany czynnościowe, jak i molekularne odpowiadające badanemu fenotypowi. Stwierdzono między innymi wzrost NT-proBNP oraz ekspresji mRNA NPPB. Jednocześnie zmniejszyła się ekspresja kluczowych genów związanych z transportem jonów Ca²⁺, w tym RYR2, SERCA2A i PLN.

Zaobserwowano także zwiększoną ekspresję genów związanych z włóknieniem oraz zmiany obejmujące kolagen i tytynę (TITIN), prowadzące w modelu do powstania sztywniejszej i mniej podatnej tkanki. Kolejnym elementem fenotypu była nasilona odpowiedź zapalna.

Połączenie zmian w relaksacji, gospodarce wapniowej, strukturze macierzy zewnątrzkomórkowej, ekspresji biomarkerów oraz aktywacji procesów zapalnych pozwoliło wykorzystać model nie tylko do analizy mechanizmów HFpEF, ale również do eksperymentalnego porównania działania różnych interwencji farmakologicznych.

Co wykazało badanie sześciu interwencji farmakologicznych?

W opracowanym modelu HFpEF naukowcy przetestowali sześć interwencji farmakologicznych stosowanych obecnie lub analizowanych w badaniach dotyczących HFpEF.

Spośród ocenianych leków empagliflozyna, inhibitor kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT2), była jedyną interwencją, która w tym modelu częściowo zapobiegała rozwojowi zaburzeń rozkurczu.

W materiale prasowym podano, że skojarzony inhibitor receptora angiotensyny i neprylizyny, aktywator rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej, inhibitor fosfodiesterazy typu 5 oraz aktywator białka fosforybozylotransferazy nikotynamidowej nie wpływały na czas relaksacji inżynieryjnej tkanki serca.

Z kolei inhibitor kanałów aktywowanych hiperpolaryzacją i bramkowanych przez cykliczne nukleotydy pogarszał badany fenotyp chorobowy.

Wynik dotyczący empagliflozyny odnosi się do laboratoryjnego modelu tkankowego i nie stanowi bezpośredniego porównania skuteczności klinicznej poszczególnych leków u pacjentów.

Jak badacze wyjaśniają działanie inhibitora SGLT2?

Analiza transkryptomiczna wskazała, że inhibitor SGLT2 wykazywał w modelu działanie przeciwzapalne i częściowo zapobiegał zwiększeniu ekspresji mediatorów zapalnych, takich jak interleukina 1 beta (IL-1β) oraz interleukina 6 (IL-6).

Jednym z ważniejszych wyników było wykazanie znaczenia komórek śródbłonka. Obecność tych komórek była konieczna, aby w modelu ujawnił się efekt inhibitora SGLT2. Dalsze eksperymenty dotyczące komórek wspierających wskazały, że obserwowany efekt zapobiegający rozwojowi dysfunkcji rozkurczowej był pośredniczony właśnie przez śródbłonek.

Badacze wskazali zahamowanie szlaku sygnałowego eNOS-NO-cGMP-PKG w komórkach śródbłonka jako główny mechanizm patologiczny obserwowany w opracowanym modelu HFpEF.

Według wyników przedstawionych w materiale inhibitor SGLT2 częściowo ograniczał zahamowanie tego szlaku. Jednocześnie poprawiał usuwanie jonów Na⁺ i Ca²⁺ z komórek za pośrednictwem wymienników jonowych, przeciwdziałając ich gromadzeniu się w tkance.

W modelu te mechanizmy wiązały się zarówno z ograniczeniem odpowiedzi zapalnej, jak i z częściowym zapobieganiem zaburzeniom relaksacji.

Jakie może być znaczenie nowego modelu badawczego?

Prof. Shugo Tohyama wskazuje, że opracowany ludzki model HFpEF może znaleźć zastosowanie w dalszych badaniach nad patofizjologią niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową oraz procesami związanymi ze starzeniem.

Zespół zakłada również możliwość wykorzystania platformy do badań nad nowymi lekami, oceny odpowiedzi na farmakoterapię oraz w przyszłości do prac związanych z medycyną spersonalizowaną. Są to jednak potencjalne zastosowania badawcze wskazane przez autorów, a przedstawione doświadczenia miały charakter eksperymentalny i były prowadzone na modelu komórkowo-tkankowym.

Badanie zostało udostępnione online 16 lipca 2026 roku, a następnie opublikowane 6 sierpnia 2026 roku w tomie 33, numerze 8 czasopisma Cell Stem Cell. Po publikacji praca została również wybrana jako wyróżniona publikacja w sekcji Preview czasopisma.

Autorzy badania

Pierwszym autorem pracy jest Hidenori Tani, MD, PhD, Senior Assistant Professor w Fujita Health University. Jego działalność naukowa obejmuje medycynę sercowo-naczyniową, medycynę regeneracyjną, tkanki serca uzyskiwane z ludzkich indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych, modelowanie chorób oraz badania nad lekami.

Prof. Shugo Tohyama jest Professor of Clinical Regenerative Medicine w Fujita Health University oraz Project Leader w Kanagawa Institute of Industrial Science and Technology. Jego zespół prowadzi badania dotyczące regeneracji mięśnia sercowego z wykorzystaniem hiPSC oraz zaawansowanych modeli inżynieryjnej tkanki serca.

Finansowanie i konflikt interesów

Badanie było finansowane ze środków Japan Agency for Medical Research and Development (AMED), JSPS KAKENHI, Kanagawa Institute of Industrial Science and Technology, Japan Heart Foundation, SENSHIN Medical Research Foundation, Novartis Pharma Grants for Basic Research, Japan Foundation for Applied Enzymology oraz grantu badawczego Heartseed Inc.

W informacji o konflikcie interesów podano, że Shugo Tohyama jest doradcą Heartseed Inc., Keiichi Fukuda jest CEO Heartseed Inc., a Shugo Tohyama i Keiichi Fukuda posiadają udziały w Heartseed Inc.