Piezo1 w komórkach mięśni gładkich tętnic płucnych – kluczowy regulator rozwoju nadciśnienia płucnego wywołanego hipoksją
Nadciśnienie płucne (PH – pulmonary hypertension) jest ciężką, przewlekłą chorobą układu krążenia, charakteryzującą się postępującym wzrostem ciśnienia w tętnicy płucnej prowadzącym ostatecznie do niewydolności prawej komory serca. Wśród czynników patofizjologicznych tej choroby wymienia się trwały skurcz i przebudowę strukturalną naczyń płucnych, głównie małych tętnic płucnych. Dotychczasowe badania sugerują istotną rolę kanałów jonowych wrażliwych na bodźce mechaniczne (mechanoczułych) w tych procesach, w tym szczególnie kanału Piezo1. Artykuł naukowy opublikowany na łamach prestiżowego czasopisma „Circulation Research” (Vol. 136, Nr 9), autorstwa międzynarodowego zespołu badaczy z Uniwersytetu Paris-Est Créteil oraz Uniwersytetu w Giessen, dostarcza nowych danych potwierdzających krytyczne znaczenie kanału Piezo1 w komórkach mięśni gładkich tętnic płucnych (PASMCs – pulmonary arterial smooth muscle cells) w rozwoju nadciśnienia płucnego indukowanego przewlekłą hipoksją.
Autorzy badań to m.in.: Fenja Knoepp, Shariq Abid, Amal Houssaini, Larissa Lipskaia, Mira Yasemin Gökyildirim oraz Serge Adnot – uznany ekspert w dziedzinie nadciśnienia płucnego z francuskiego INSERM-u.
Metodologia badań
Badacze przeprowadzili szczegółowe analizy molekularne, histologiczne i funkcjonalne, wykorzystując ludzkie komórki PASMC od pacjentów z PH oraz dwa mysie modele genetyczne, w których dokonano specyficznej delecji genu Piezo1 w komórkach mięśni gładkich. Modele mysie pozwoliły ocenić rolę Piezo1 w regulacji reakcji naczyniowej na ostrą oraz przewlekłą hipoksję. Do oceny funkcjonalnej użyto technik takich jak patch clamp, izolowane, perfundowane i wentylowane płuca myszy, miografia drutowa oraz testy proliferacji komórek.
Kluczowe wyniki badań
- Podwyższona ekspresja Piezo1 w PASMCs pacjentów z PH:
Komórki mięśni gładkich tętnic płucnych pochodzące od pacjentów z nadciśnieniem płucnym wykazywały znacząco wyższą ekspresję kanału Piezo1 w porównaniu do osób zdrowych. Było to związane ze zwiększoną proliferacją tych komórek oraz z przebudową naczyń płucnych. - Rola Piezo1 w skurczu naczyń płucnych:
Delecja Piezo1 w PASMCs myszy istotnie zmniejszyła skurcz tętnic płucnych zarówno podczas ostrej, jak i przewlekłej hipoksji. W badaniach ex vivo na izolowanych, perfundowanych płucach myszy pozbawionych kanału Piezo1 wykazano istotne ograniczenie zarówno ostrego, jak i utrzymującego się skurczu naczyń płucnych wywołanego hipoksją. - Ochronny wpływ delecji Piezo1 przed nadciśnieniem płucnym:
Myszy pozbawione Piezo1 w PASMC były znacznie mniej podatne na rozwój nadciśnienia płucnego indukowanego przewlekłą hipoksją. Obserwowano u nich istotnie niższe ciśnienie skurczowe w prawej komorze serca, zmniejszenie hipertrofii prawej komory oraz ograniczenie remodelingu tętnic płucnych. - Wpływ na proliferację i starzenie komórkowe:
Delecja Piezo1 istotnie ograniczała proliferację PASMCs zarówno u myszy, jak i u ludzi. Dodatkowo stwierdzono zmniejszenie liczby starzejących się komórek śródbłonka oraz zachowanie kapilar płucnych, co wiązano z obniżeniem stresu mechanicznego i oksydacyjnego w płucach.
Wnioski i znaczenie kliniczne badań
Uzyskane wyniki jednoznacznie potwierdzają, że Piezo1 odgrywa kluczową rolę w patogenezie nadciśnienia płucnego, regulując zarówno napięcie naczyniowe, jak i proliferację komórkową. Autorzy sugerują, że modulacja aktywności tego kanału jonowego może stanowić obiecującą strategię terapeutyczną. Jednak podkreślają również, że obecnie dostępne modulatory Piezo1 charakteryzują się niską specyficznością i słabymi właściwościami farmakokinetycznymi, co ogranicza ich potencjał terapeutyczny.
Źródło: Circulation Research Volume 136, Numer 9
doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.124.325475
