Ciężka otyłość i niewydolność serca upośledzają kurczliwość mięśnia sercowego – redukcja masy ciała może odwracać te zmiany

Nowe badanie opublikowane w Science dostarcza istotnych dowodów na to, że u pacjentów z ciężką otyłością i niewydolnością serca z zachowaną frakcją wyrzutową (HFpEF) dochodzi do bezpośredniego upośledzenia kurczliwości kardiomiocytów. Co istotne, redukcja masy ciała – szczególnie z wykorzystaniem terapii farmakologicznej – może częściowo odwracać te niekorzystne zmiany na poziomie komórkowym.

W artykule

• Patofizjologia HFpEF w kontekście otyłości
• Zaburzenia kurczliwości kardiomiocytów u pacjentów z BMI > 40 kg/m²
• Rola troponiny I i jej fosforylacji
• Wpływ redukcji masy ciała na funkcję mięśnia sercowego
• Implikacje terapeutyczne i potencjalne cele leczenia
• Znaczenie kliniczne wyników dla praktyki kardiologicznej

Badanie przeprowadzone przez zespół Johns Hopkins Medicine wykazało, że pacjenci z ciężką otyłością oraz HFpEF charakteryzują się istotnym upośledzeniem funkcji skurczowej mięśnia sercowego na poziomie komórkowym. Co więcej, uzyskane dane wskazują, że redukcja masy ciała może prowadzić do częściowego odwrócenia tych zmian.

W finansowanym przez National Institutes of Health badaniu, które opublikowano 23 kwietnia w czasopiśmie Science, przeanalizowano kardiomiocyty pochodzące od pacjentów z HFpEF – postacią niewydolności serca szczególnie często występującą u osób z ciężką otyłością. Zidentyfikowano szereg nieprawidłowości, w tym obniżoną zdolność generowania siły skurczu w komórkach mięśnia sercowego pobranych od pacjentów z BMI > 40 kg/m².

U podgrupy pacjentów poddanych terapii redukcji masy ciała zaobserwowano, że osoby, które schudły najwięcej, wykazywały istotną poprawę kurczliwości kardiomiocytów. Wyniki te sugerują, że zaburzenia funkcji skurczowej mogą mieć charakter odwracalny. Jednocześnie badacze zidentyfikowali zmianę chemiczną dotyczącą białka troponiny I, która odpowiada za osłabienie kurczliwości mięśnia sercowego. Zmiana ta była szczególnie nasilona u pacjentów z HFpEF i ciężką otyłością, co wskazuje na potencjalne znaczenie troponiny I jako celu terapeutycznego.

Jak podkreśla kierownik badania, dr David Kass z Johns Hopkins University School of Medicine, odkrycie to stanowi istotny postęp w zrozumieniu mechanizmów leżących u podłoża HFpEF – schorzenia powszechnego, ale nadal nie w pełni wyjaśnionego, szczególnie w populacji osób z ciężką otyłością.

Szacuje się, że w Stanach Zjednoczonych niewydolność serca dotyczy około 6,6 miliona osób, z czego niemal połowa przypadków to HFpEF. Roczna śmiertelność w tej grupie wynosi od 20% do 29%, zgodnie z danymi American College of Cardiology.

W przebiegu HFpEF frakcja wyrzutowa lewej komory pozostaje prawidłowa (około 65%), jednak dochodzi do zwiększenia sztywności mięśnia sercowego oraz zaburzeń jego relaksacji, co utrudnia napełnianie komory. Tradycyjnie HFpEF kojarzono z osobami starszymi, z wieloletnim nadciśnieniem tętniczym, przerostem mięśnia sercowego, włóknieniem oraz chorobami współistniejącymi, takimi jak cukrzyca czy przewlekła choroba nerek. Aktualne dane wskazują jednak, że istotnym czynnikiem ryzyka jest również otyłość, w szczególności otyłość olbrzymia.

Jak zauważa pierwszy autor badania, Vivek Jani, sama frakcja wyrzutowa nie oddaje w pełni funkcji komórkowej mięśnia sercowego. Może to tłumaczyć paradoks kliniczny, w którym pacjenci o różnych wartościach frakcji wyrzutowej wykazują podobne objawy i różną odpowiedź na leczenie.

W badaniu wykorzystano biopsje mięśnia sercowego pobrane od 80 pacjentów z HFpEF, które porównano z próbkami od zdrowych dawców oraz pacjentów z zaawansowaną niewydolnością serca poddawanych transplantacji. Analiza z użyciem algorytmów komputerowych pozwoliła na wyodrębnienie dwóch podgrup HFpEF – jednej z bardzo wysokim BMI (średnio 43 kg/m²) oraz drugiej z umiarkowaną otyłością (BMI około 30 kg/m²).

W grupie pacjentów z ciężką otyłością stwierdzono znaczące upośledzenie zdolności kardiomiocytów do generowania siły w odpowiedzi na wapń i rozciąganie – kluczowe mechanizmy skurczu mięśnia sercowego. Co interesujące, komórki te przypominały fenotypowo kardiomiocyty pacjentów z niewydolnością serca o obniżonej frakcji wyrzutowej.

Z kolei zwiększona sztywność komórek w spoczynku była bardziej charakterystyczna dla pacjentów z mniejszym stopniem otyłości. Jednak w obu grupach obserwowano spowolnioną relaksację mięśnia sercowego, szczególnie nasilona u osób z najwyższym BMI.

Analiza strukturalna z wykorzystaniem promieniowania rentgenowskiego wykazała zaburzenia w organizacji białek motorycznych w kardiomiocytach pacjentów z ciężką otyłością, co przekładało się na obniżenie aktywnej siły skurczu. Co istotne, u osób z ciężką otyłością bez HFpEF nie obserwowano podobnych zmian, co sugeruje, że sama otyłość nie jest wystarczająca do wywołania tych zaburzeń.

Kluczowym odkryciem było zidentyfikowanie zmian w obrębie troponiny I – białka regulującego skurcz i relaksację mięśnia sercowego. Zwiększona fosforylacja tego białka u pacjentów z ciężką otyłością i HFpEF prowadziła do osłabienia siły skurczu kardiomiocytów.

W analizowanej podgrupie 16 pacjentów poddanych terapii redukcji masy ciała – głównie z zastosowaniem inhibitorów GLP-1 – zaobserwowano poprawę funkcji komórek mięśnia sercowego po średnio 1,5 roku terapii. U pacjentów, którzy zredukowali masę ciała o co najmniej 10%, wartości siły skurczu były zbliżone do prawidłowych.

Badanie podważa dotychczasowy pogląd, że HFpEF jest wyłącznie problemem zwiększonej sztywności mięśnia sercowego. W przypadku pacjentów z ciężką otyłością kluczową rolę może odgrywać również pierwotne osłabienie kurczliwości.

W świetle uzyskanych wyników autorzy zalecają ostrożność w stosowaniu niektórych leków, takich jak mavacamten czy aficamten, u pacjentów z HFpEF i ciężką otyłością, ze względu na odmienny mechanizm patofizjologiczny tej postaci choroby.

Badanie wskazuje również na dwa potencjalne kierunki terapeutyczne: intensyfikację bezpiecznej redukcji masy ciała oraz rozwój leków ukierunkowanych na odwracanie zmian molekularnych w białkach sarkomeru.

Źródło: Science, Scientists find people with severe obesity and heart failure have weakened heart muscle contractions. Weight loss may reverse this condition
DOI: https://doi.org/10.1126/science.adz7118