Interakcja między układem odpornościowym a mięśniem sercowym umożliwia regenerację serca noworodkowego

Badacze z Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego w Bonn (UKB) i Uniwersytetu w Bonn zidentyfikowali nieznany wcześniej szlak komunikacji między sygnałami układu odpornościowego a kardiomiocytami, który w noworodkowym sercu myszy wspiera przeżycie komórek mięśnia sercowego i procesy regeneracyjne po uszkodzeniu. Centralnym elementem tego mechanizmu jest receptor TLR2. Wyniki mogą pomóc lepiej zrozumieć, dlaczego zdolność serca do regeneracji gwałtownie zanika po okresie noworodkowym.

W artykule:

• dlaczego serce noworodkowe przejściowo zachowuje zdolność do regeneracji,
• jak CCL4, S100A8 i C1QA wpływają na kardiomiocyty poprzez receptor TLR2,
• co wykazały modele zawału mięśnia sercowego i przeciążenia ciśnieniowego,
• jakie były konsekwencje braku receptora TLR2,
• dlaczego sygnalizacja immunologiczna może mieć znaczenie dla naprawy mięśnia sercowego,
• co wyniki oznaczają dla przyszłych badań nad zawałem i niewydolnością serca.

Serce noworodkowe ma szczególną zdolność do regeneracji

W przeciwieństwie do serca dorosłego organizmu serce noworodka przejściowo zachowuje zdolność do regeneracji. Ta właściwość zostaje jednak utracona już w ciągu kilku dni po urodzeniu. Zrozumienie mechanizmów odpowiadających za ten krótki okres zwiększonego potencjału naprawczego może być istotne dla badań nad sposobami regeneracji uszkodzonego mięśnia sercowego.

Zespół z Universitätsklinikum Bonn (UKB) i Uniwersytetu w Bonn analizował, w jaki sposób noworodkowe serce myszy reaguje na dwa rodzaje obciążenia: zawał mięśnia sercowego oraz przeciążenie ciśnieniowe. Drugi model służył do odtworzenia przewlekłego stresu działającego na serce.

Badacze skupili się przy tym na komunikacji pomiędzy układem odpornościowym a komórkami mięśnia sercowego. Właśnie w tym obszarze zidentyfikowano mechanizm, który może mieć znaczenie dla zdolności noworodkowego serca do naprawy po uszkodzeniu.

CCL4, S100A8 i C1QA prowadzą do aktywacji TLR2

Komórki układu odpornościowego komunikują się za pomocą szlaków sygnałowych, w których kolejne cząsteczki uruchamiają następujące po sobie etapy odpowiedzi biologicznej. W noworodkowym modelu mysim badacze zidentyfikowali trzy cząsteczki związane z odpowiedzią immunologiczną: CCL4, S100A8 i C1QA.

Cząsteczki te wspólnie prowadziły do aktywacji receptora TLR2 na komórkach mięśnia sercowego. Aktywacja tego szlaku sprzyjała namnażaniu kardiomiocytów, poprawiała ich przeżycie i jednocześnie zmniejszała programowaną śmierć komórkową.

Autorzy opisują tym samym nieznaną wcześniej oś komunikacji pomiędzy sygnałami zapalnymi a kardiomiocytami. Szczególne znaczenie przypisują receptorowi TLR2, który może działać jako punkt integrujący sygnały związane z odpowiedzią immunologiczną z procesami regeneracyjnymi zachodzącymi w mięśniu sercowym.

Bez TLR2 mechanizmy adaptacyjne serca zostały zaburzone

Aby potwierdzić znaczenie receptora TLR2, naukowcy wykorzystali genetycznie zmodyfikowane myszy, które nie posiadały tego receptora.

Zwierzęta pozbawione TLR2 nie były w stanie prawidłowo przystosować się do obciążenia serca i wcześnie rozwijały niewydolność serca. Według pierwszej autorki badania Julii Nicke obserwacja ta wskazuje, że receptor TLR2 jest istotnym elementem mechanizmów ochronnych i regeneracyjnych funkcjonujących w noworodkowym sercu.

Znaczenie TLR2 nie ograniczało się więc jedynie do jego obecności w kardiomiocytach. Wyniki eksperymentu z genetycznym wyłączeniem receptora wskazały na jego funkcjonalne znaczenie dla odpowiedzi serca na obciążenie.

TLR2 jest silniej produkowany w kardiomiocytach noworodkowych

Badanie wykazało również, że TLR2 jest produkowany w komórkach mięśnia sercowego noworodków znacznie intensywniej niż w sercu dorosłym.

Autorzy wskazują, że utrata tego szlaku sygnałowego może być jedną z przyczyn ograniczonej zdolności dorosłego serca do regeneracji. Obserwacja ta jest szczególnie interesująca w kontekście poszukiwania biologicznych różnic pomiędzy sercem noworodkowym, zdolnym do naprawy, a dojrzałym mięśniem sercowym, którego możliwości regeneracyjne są znacznie mniejsze.

Układ odpornościowy nie tylko odpowiada na uszkodzenie

Wyniki badania zwracają uwagę na bardziej złożoną funkcję odpowiedzi immunologicznej w uszkodzonym sercu. Sygnały związane z procesem zapalnym mogą nie tylko towarzyszyć uszkodzeniu tkanki, ale – w odpowiednim kontekście biologicznym – uczestniczyć w regulacji przeżycia i namnażania kardiomiocytów.

W badanym modelu centralnym elementem tej komunikacji był TLR2. Według dr Mony Malek Mohammadi szczególnie zaskakujące było właśnie to, że receptor ten działał jako centralny punkt łączący sygnały zapalne z procesami regeneracyjnymi.

Odkrycie nie oznacza jednak, że stan zapalny jako taki jest korzystny dla mięśnia sercowego. Materiał źródłowy wskazuje na konkretną oś sygnałową obserwowaną w szczególnym środowisku biologicznym noworodkowego serca myszy.

Czy podobny mechanizm można uruchomić w dorosłym sercu?

Badacze mają nadzieję, że wyniki w przyszłości pomogą określić, czy mechanizmy naprawcze przypominające te występujące w okresie noworodkowym można ponownie aktywować również w dorosłym mięśniu sercowym – przykładowo po zawale mięśnia sercowego lub w niewydolności serca.

Według dr Mony Malek Mohammadi obecne metody leczenia chorób sercowo-naczyniowych w wielu przypadkach mogą przede wszystkim spowalniać postęp choroby. Długoterminowym celem prowadzonych badań jest natomiast umożliwienie rzeczywistej naprawy i regeneracji serca.

Przed ewentualnym wykorzystaniem tego mechanizmu terapeutycznie konieczne byłoby między innymi ustalenie, czy podobną odpowiedź można bezpiecznie i skutecznie wywołać w dojrzałym sercu. Samo stwierdzenie obecności potencjalnie korzystnego mechanizmu u noworodków nie przesądza jeszcze o możliwości jego zastosowania u dorosłych pacjentów.

Nowy kierunek badań nad naprawą mięśnia sercowego

Badanie wskazuje, że zdolność serca noworodkowego do regeneracji może zależeć nie tylko od właściwości samych kardiomiocytów, ale również od sygnałów docierających do nich z układu odpornościowego.

Oś obejmująca CCL4, S100A8, C1QA i TLR2 stanowi potencjalny mechanizm łączący odpowiedź immunologiczną z przeżyciem i aktywnością proliferacyjną komórek mięśnia sercowego. Szczególnie istotna jest obserwacja, że wyłączenie TLR2 zaburzało zdolność noworodkowego serca do przystosowania się do obciążenia.

Autorzy traktują te obserwacje jako podstawę dalszych badań nad możliwością odtworzenia mechanizmów regeneracyjnych w sercu dorosłym. Badanie zostało przeprowadzone w Universitätsklinikum Bonn, a prace wsparto stypendium badawczym Deutsche Gesellschaft für Kardiologie (DGK) przyznanym dr Monie Malek Mohammadi.