Kardiomiopatia przerostowa: naukowcy zidentyfikowali sygnatury molekularne związane z genotypem i stadium choroby

Międzynarodowy zespół naukowców opracował szczegółową mapę molekularną kardiomiopatii przerostowej (HCM), identyfikując charakterystyczne wzorce ekspresji genów związane ze stadium choroby, podłożem genetycznym oraz przebudową mięśnia sercowego. Badacze wykorzystali sekwencjonowanie RNA pojedynczych jąder komórkowych do analizy tkanki serca 47 pacjentów z HCM, a w całym projekcie przeanalizowano profile ekspresji genów w blisko milionie jąder komórkowych. Wyniki opublikowane w czasopiśmie „Science Translational Medicine” wskazują na istotną rolę nie tylko kardiomiocytów, lecz także fibroblastów i komórek naczyń w patogenezie choroby.

W projekcie uczestniczyli badacze z Max Delbrück Center, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Imperial College London, University of Alberta, Helmholtz Munich, TU München oraz Herz- und Diabeteszentrum NRW w Bad Oeynhausen. Wyniki mogą stanowić podstawę dalszych badań nad molekularną klasyfikacją kardiomiopatii przerostowej, mechanizmami progresji choroby oraz identyfikacją potencjalnych celów terapeutycznych.

Genetyczne podłoże i zróżnicowanie kliniczne kardiomiopatii przerostowej

Kardiomiopatia przerostowa (hypertrophic cardiomyopathy, HCM) jest chorobą mięśnia sercowego charakteryzującą się przerostem ścian komór, często o asymetrycznym rozmieszczeniu, któremu mogą towarzyszyć zwiększona kurczliwość mięśnia sercowego, zaburzenia funkcji rozkurczowej oraz włóknienie. U części pacjentów choroba prowadzi do istotnych zaburzeń hemodynamicznych, niewydolności serca i arytmii, a także wiąże się z ryzykiem nagłego zgonu sercowego.

Istotną cechą HCM jest znaczna heterogenność obrazu klinicznego i podłoża molekularnego. U części chorych identyfikowane są patogenne warianty genów kodujących białka sarkomeru, czyli podstawowej struktury kurczliwej kardiomiocytów. U innych pacjentów, mimo występowania charakterystycznego fenotypu kardiomiopatii przerostowej, nie udaje się potwierdzić określonego wariantu patogennego odpowiedzialnego za chorobę.

Rozróżnienie to ma znaczenie dla interpretacji przebiegu klinicznego, ponieważ obecność patogennych wariantów sarkomerowych może wiązać się z odmiennym profilem ryzyka i bardziej nasilonymi zmianami w mięśniu sercowym. Dotychczas nie wszystkie mechanizmy molekularne wyjaśniające takie różnice były poznane.

Autorzy badania opublikowanego 16 września 2026 roku w „Science Translational Medicine” postawili sobie za cel określenie, w jaki sposób aktywność genów oraz skład komórkowy tkanki serca różnią się pomiędzy poszczególnymi stadiami HCM i grupami o odmiennym statusie genetycznym.

Ważnym elementem projektu było również porównanie HCM z kardiomiopatią rozstrzeniową (dilated cardiomyopathy, DCM), która charakteryzuje się odmiennym obrazem przebudowy mięśnia sercowego, w tym powiększeniem jam serca i upośledzeniem funkcji skurczowej.

Analiza tkanki serca 47 pacjentów i sekwencjonowanie RNA pojedynczych jąder komórkowych

Badanie zostało przeprowadzone przez międzynarodowe konsorcjum naukowe pod kierownictwem zespołów z Max Delbrück Center w Berlinie oraz Brigham and Women’s Hospital w Bostonie.

Wśród badaczy kierujących pracami znaleźli się dr Eleonora Adami z zespołu prof. Norberta Hübnera oraz dr Yuri Kim z Brigham and Women’s Hospital. W realizacji projektu uczestniczyli również m.in. Sean L. Zheng, Hendrik Milting, Anna Gärtner, Matthias Heinig, Michela Noseda, Gavin Y. Oudit oraz Christine E. Seidman.

Materiał biologiczny i porównywane grupy

Naukowcy przeanalizowali tkankę mięśnia sercowego pochodzącą od 47 pacjentów z kardiomiopatią przerostową. Materiał obejmował różne stadia zaawansowania choroby: od postaci obturacyjnej z zachowaną funkcją skurczową po schyłkowe stadium HCM.

Analizowano zarówno próbki od pacjentów z potwierdzonymi patogennymi wariantami genetycznymi, jak i przypadki bez zidentyfikowanego podłoża monogenowego. Uzyskane dane porównywano z profilami molekularnymi serc dawców bez niewydolności serca oraz tkankami pochodzącymi od pacjentów z kardiomiopatią rozstrzeniową.

Takie zestawienie umożliwiło wyodrębnienie zmian związanych z samą obecnością kardiomiopatii przerostowej, jej stadium zaawansowania oraz statusem genetycznym.

Sekwencjonowanie RNA pojedynczych jąder komórkowych

Podstawową techniką badawczą było sekwencjonowanie RNA pojedynczych jąder komórkowych (single-nucleus RNA sequencing, snRNA-seq). Metoda umożliwia analizę profili transkrypcyjnych poszczególnych jąder, dostarczając informacji o aktywności genów w różnych populacjach komórkowych.

W odróżnieniu od klasycznych analiz RNA całego fragmentu tkanki, w których wynik stanowi uśredniony sygnał pochodzący od wielu rodzajów komórek, snRNA-seq pozwala przypisać określone wzorce ekspresji genów do konkretnych typów i stanów komórkowych.

Ma to szczególne znaczenie w badaniach mięśnia sercowego, ponieważ poza kardiomiocytami tkanka zawiera również fibroblasty, komórki śródbłonka, perycyty oraz inne populacje uczestniczące w utrzymaniu jej struktury i funkcjonowania.

Łącznie zespół uzyskał profile ekspresji genów pochodzące z blisko miliona jąder komórkowych. Na podstawie tych danych opracowano szczegółową mapę molekularną HCM, uwzględniającą stadium choroby i status genetyczny.

Do analizy wielowymiarowych zależności wykorzystano także metody uczenia maszynowego, w tym podejścia nadzorowane i nienadzorowane.

Zmiany w kardiomiocytach, sygnatury proarytmiczne i znaczenie PRR16

Jednym z najważniejszych ustaleń było zidentyfikowanie charakterystycznych zmian w populacji kardiomiocytów u pacjentów z HCM, szczególnie w przypadkach związanych z patogennymi wariantami genów sarkomerowych.

Mniejszy udział kardiomiocytów w próbkach HCM o potwierdzonym podłożu genetycznym

W próbkach pochodzących od pacjentów z wczesnym stadium HCM i wykrytym patogennym wariantem genetycznym stwierdzono mniejszy względny udział kardiomiocytów oraz zwiększoną reprezentację określonego stanu komórek mięśnia sercowego o proarytmicznym profilu transkrypcyjnym.

Oznacza to, że na poziomie molekularnym kardiomiocyty tych pacjentów wykazywały charakterystyczne wzorce aktywności genów potencjalnie związanych z zaburzeniami elektrofizjologicznymi.

Wynik ten może mieć znaczenie dla zrozumienia, dlaczego niektóre genetycznie uwarunkowane postacie HCM wiążą się z bardziej niekorzystnym przebiegiem klinicznym.

PRR16 jako potencjalny regulator wzrostu kardiomiocytów

W analizie zidentyfikowano również gen PRR16 (proline-rich 16), którego zwiększona ekspresja była związana z procesami wzrostu kardiomiocytów w HCM.

Autorzy potwierdzili zwiększoną ekspresję PRR16 przy użyciu hybrydyzacji RNA in situ oraz modelu kardiomiocytów otrzymanych z ludzkich indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych (induced pluripotent stem cells, iPSC), odtwarzającego wybrane cechy HCM.

Wyniki wskazują, że PRR16 może uczestniczyć w mechanizmach związanych z powiększaniem kardiomiocytów, stanowiąc interesujący kierunek dalszych badań mechanistycznych.

Na obecnym etapie nie oznacza to jednak, że PRR16 został potwierdzony jako przyczynowy regulator przerostu we wszystkich postaciach HCM lub jako zwalidowany cel leczenia farmakologicznego.

Fibroblasty, kolagen typu IV i przebudowa macierzy pozakomórkowej

Istotną część odkryć stanowią wyniki dotyczące fibroblastów, czyli komórek odpowiedzialnych m.in. za wytwarzanie i utrzymywanie składników macierzy pozakomórkowej mięśnia sercowego.

Analiza wykazała zmiany w składzie populacji fibroblastów związane z aktywacją procesów profibrotycznych i niekorzystną przebudową macierzy pozakomórkowej.

Obniżona ekspresja kolagenu typu IV

W próbkach HCM stwierdzono zmniejszoną ekspresję genów COL4A1 i COL4A2, związanych z wytwarzaniem łańcuchów kolagenu typu IV. Jednocześnie zidentyfikowano nieprawidłowości ultrastrukturalne błony podstawnej.

Kolagen typu IV jest istotnym składnikiem błon podstawnych, które zapewniają podporę strukturalną komórkom oraz uczestniczą w organizacji ich otoczenia.

Obserwowane zmiany sugerują, że przebudowa tkanki w HCM nie ogranicza się do nadmiernego odkładania składników macierzy pozakomórkowej. Może również obejmować zaburzenia jej składu i organizacji przestrzennej.

Wyniki wskazują, że zmniejszona ekspresja kolagenu typu IV może odzwierciedlać nieprawidłowości w strukturze macierzy pozakomórkowej mięśnia sercowego.

Znaczenie fibroblastów w patogenezie choroby

Wyniki wzmacniają koncepcję kardiomiopatii przerostowej jako choroby obejmującej wiele współdziałających populacji komórkowych.

Choć patogenne warianty sarkomerowe oddziałują przede wszystkim na aparat kurczliwy kardiomiocytów, ich obecność wiąże się z szerszymi zmianami w tkance serca. W analizowanych próbkach stwierdzono również odmienną aktywność transkrypcyjną fibroblastów i procesów związanych z macierzą pozakomórkową.

Może to stanowić istotny element wyjaśnienia związku pomiędzy pierwotnymi zaburzeniami funkcji kardiomiocytów, rozwojem włóknienia i postępującą przebudową mięśnia sercowego.

Zmiany naczyniowe i molekularne podstawy zaburzeń mikrokrążenia

Autorzy zidentyfikowali również rozległe zmiany dotyczące komórek tworzących naczynia krwionośne oraz molekularnych szlaków regulujących ich funkcjonowanie.

W próbkach HCM wykazano przesunięcia w składzie subpopulacji komórek śródbłonka, a także zmniejszoną reprezentację perycytów, czyli komórek związanych z mikrokrążeniem, uczestniczących w utrzymywaniu struktury i funkcji drobnych naczyń.

Zmniejszona liczebność perycytów w analizowanym materiale może wskazywać na udział zaburzeń mikrokrążenia w patogenezie HCM, chociaż sama analiza transkryptomiczna nie stanowi bezpośredniego pomiaru perfuzji mięśnia sercowego.

Szlak VEGF-C i sygnalizacja związana z limfangiogenezą

W badaniu odnotowano również nasilenie sygnalizacji związanej z czynnikiem wzrostu śródbłonka naczyniowego C (vascular endothelial growth factor C, VEGF-C), uczestniczącym m.in. w regulacji rozwoju naczyń limfatycznych.

Stwierdzenie zmian aktywności tego szlaku wskazuje na dodatkowy wymiar przebudowy naczyniowej w HCM.

W połączeniu ze zmianami w populacjach komórek śródbłonka i perycytów wyniki sugerują, że zaburzenia naczyniowe mogą być integralną częścią wielokomórkowej odpowiedzi tkanki serca związanej z chorobą.

Interpretacja tych ustaleń wymaga jednak ostrożności. Zwiększona aktywność molekularnego szlaku związanego z limfangiogenezą nie jest równoznaczna z bezpośrednim wykazaniem zwiększonej liczby funkcjonalnych naczyń limfatycznych ani z potwierdzeniem jego znaczenia prognostycznego u pacjentów.

Uczenie maszynowe, możliwości diagnostyczne i ograniczenia interpretacji

Jednym z istotnych elementów projektu było zastosowanie algorytmów uczenia maszynowego do identyfikowania wzorców ekspresji genów charakterystycznych dla poszczególnych postaci kardiomiopatii.

Rozróżnianie stadiów i podtypów choroby

Na podstawie profili transkrypcyjnych pochodzących z poszczególnych populacji komórkowych badacze opracowali modele umożliwiające rozróżnianie HCM od kardiomiopatii rozstrzeniowej oraz identyfikowanie różnic między wcześniejszym i schyłkowym stadium HCM.

Modele wykorzystujące dane dotyczące aktywności genów pozwalały również przewidywać status genetyczny w analizowanych przypadkach wczesnej HCM, odróżniając próbki z potwierdzonymi patogennymi wariantami od próbek bez takich wariantów.

Szczególnie interesująca była obserwacja, że podobne rozróżnienia można było uzyskać nie tylko na podstawie profili transkrypcyjnych kardiomiocytów, ale także wykorzystując dane pochodzące wyłącznie z fibroblastów.

Wynik ten wskazuje, że informacje o molekularnym podłożu i stadium zaawansowania kardiomiopatii są obecne w wielu populacjach komórkowych, nie tylko w komórkach odpowiedzialnych bezpośrednio za skurcz mięśnia sercowego.

Czy analiza ekspresji genów może wspomagać diagnostykę HCM?

Uzyskane wyniki wskazują na potencjalne zastosowanie sygnatur transkrypcyjnych w dalszych pracach nad klasyfikacją molekularną kardiomiopatii przerostowej.

W przyszłości takie podejście mogłoby wspierać badania nad identyfikacją podtypów HCM, poznawaniem mechanizmów progresji choroby oraz wyznaczaniem nowych kierunków terapii ukierunkowanych molekularnie.

Nie należy jednak utożsamiać obecnych wyników z opracowaniem gotowego, zwalidowanego klinicznie testu diagnostycznego. Przedstawione modele opierały się na analizie ekspresji genów w materiale tkankowym, a dostępne informacje nie pozwalają stwierdzić, że mogą one obecnie zastąpić standardową diagnostykę kardiologiczną lub badania genetyczne.

Znaczenie badań dla rozwoju terapii ukierunkowanych molekularnie

Wyniki pracy Adami i współpracowników dostarczają istotnych informacji o biologicznych procesach związanych z HCM: przerostem kardiomiocytów, włóknieniem, przebudową macierzy pozakomórkowej, zmianami naczyniowymi i potencjalnie proarytmicznymi stanami komórek.

Identyfikacja odmiennych programów transkrypcyjnych u pacjentów z różnymi genotypami wskazuje na możliwość dalszego badania mechanizmów odpowiedzialnych za heterogenność choroby.

Z perspektywy kardiologii translacyjnej szczególnie istotne będzie ustalenie, które spośród rozpoznanych zmian są bezpośrednio zaangażowane w rozwój patologii, a które stanowią wtórną odpowiedź tkanki na już istniejące uszkodzenie lub przebudowę.

Rozróżnienie to będzie niezbędne, aby móc ocenić przydatność poszczególnych szlaków molekularnych jako potencjalnych celów terapeutycznych.

Ograniczenia interpretacji wyników

Przedstawione wyniki pochodzą przede wszystkim z analizy molekularnej tkanek serca i eksperymentalnej walidacji wybranych obserwacji. Mają zatem charakter badań translacyjnych, a nie badania klinicznego oceniającego skuteczność nowej metody leczenia.

Badacze porównywali próbki reprezentujące różne stadia i podtypy choroby. Takie podejście pozwala zidentyfikować różnice molekularne pomiędzy analizowanymi grupami, ale samo w sobie nie dowodzi, że wykryte zmiany poprzedzają progresję choroby u konkretnego pacjenta.

Nie przedstawiono również podstaw do uznania opisanych modeli uczenia maszynowego za narzędzia gotowe do rutynowego zastosowania w diagnostyce, przewidywaniu arytmii lub indywidualnej ocenie rokowania.

Wnioski

Praca opublikowana w „Science Translational Medicine” rozszerza wiedzę na temat molekularnej heterogenności kardiomiopatii przerostowej. Pokazuje, że różnice zależne od genotypu i stadium choroby znajdują odzwierciedlenie w aktywności genów wielu populacji komórkowych mięśnia sercowego.

Do najważniejszych ustaleń należą identyfikacja proarytmicznych profili kardiomiocytów w określonych postaciach HCM, związek ekspresji PRR16 z przerostem komórek mięśnia sercowego, zmiany w biologii fibroblastów i kolagenu typu IV oraz przebudowa populacji komórek naczyniowych.

Wykorzystanie uczenia maszynowego wykazało ponadto możliwość rozróżniania wybranych stadiów i podtypów kardiomiopatii na podstawie sygnatur transkrypcyjnych.

Opracowany atlas molekularny stanowi wartościowy zasób dla dalszych badań nad patogenezą HCM, molekularną stratyfikacją pacjentów oraz potencjalnymi strategiami leczenia ukierunkowanego na konkretne mechanizmy choroby. Jego bezpośrednie zastosowanie kliniczne pozostaje jednak przedmiotem przyszłych badań.