Niektóre produkty przemian kwasu arachidonowego są już dobrze poznane: prostanoidy tworzone przez cyklooksygenazy stanowią kluczowe mediatory stanu zapalnego, gorączki i bólu. Ich syntezę hamują leki takie jak kwas acetylosalicylowy (aspiryna). Podobnie znane są działanie i mechanizmy leukotrienów, które powstają z kwasu arachidonowego pod wpływem lipooksygenaz i stanowią cele dla leków stosowanych w leczeniu astmy.
Znacznie mniej wiadomo jednak o trzeciej grupie lipidów – epoksyeikozatrienowych kwasach (EETs), powstających z kwasu arachidonowego przy udziale cytochromów P450 o aktywności epoksygenaz. Od niemal 40 lat wiadomo, że EETs mogą wywoływać szereg korzystnych efektów biologicznych: obniżają ciśnienie tętnicze, wykazują działanie przeciwzapalne i neuroprotekcyjne. Pomimo dziesięcioleci intensywnych badań, molekularne szlaki odpowiedzialne za te efekty pozostają niejasne. W konsekwencji nie zidentyfikowano dotąd celów farmakologicznych, które można by wykorzystać do naśladowania terapeutycznego potencjału EETs.
Nowy projekt badawczy finansowany przez Niemiecką Fundację Nauki (DFG) w ramach programu Koselleck, prowadzony przez prof. Eugena Proschaka i prof. Stefana Offermanns’a, ma na celu wyjaśnienie tych mechanizmów przy użyciu nowatorskich metod eksperymentalnych. Istnieją dowody sugerujące, że w działanie EETs mogą być zaangażowane receptory błonowe, aktywowane bezpośrednio przez te lipidy lub po ich wbudowaniu w struktury błon komórkowych. Projekt zatytułowany „Identyfikacja błonowych celów dla gatunków lipidowych zawierających estryfikowane EETs (ELS)” będzie systematycznie poszukiwał białek transbłonowych, które wiążą EETs i pośredniczą w ich działaniu. Naukowcy chcą też sprawdzić hipotezę, że EETs nie działają jako wolne lipidy, lecz w postaci złożonej – po ich integracji w bardziej skomplikowane lipidy błonowe.
„Wiemy, że te efekty istnieją, ale wciąż nie rozumiemy, jak powstają. Aby opracować zupełnie nową klasę leków, potrzebujemy tej podstawowej wiedzy” – podkreśla prof. Eugen Proschak. Szczególny nacisk zostanie położony na komórki śródbłonka, czyli struktury układu naczyniowego, a zatem na choroby sercowo-naczyniowe.
Projekt łączy dwie grupy badawcze o komplementarnej specjalizacji: zespół prof. Proschaka z Instytutu Chemii Farmaceutycznej, zajmujący się chemią medyczną i syntezą narzędzi farmakologicznych, oraz grupę prof. Offermanns’a z Instytutu Medycyny Molekularnej, wykorzystującą klasyczne i molekularne techniki farmakologiczne zarówno in vitro, jak i in vivo. Prof. Offermanns pełni również funkcję dyrektora Instytutu Badań nad Sercem i Płucami im. Maxa Plancka w Bad Nauheim.
Badania, podzielone na cztery podprojekty, łączą podejścia chemiczne, farmakologiczne i proteomiczne – obejmujące analizę całkowitego zestawu białek obecnych w komórce. Dzięki tej strategii badacze mają nadzieję odkryć molekularne mechanizmy, za pośrednictwem których EETs wywierają swoje biologiczne efekty. Na realizację projektu przeznaczono 1,25 mln euro do roku 2030.
Program Koselleck, ustanowiony w 2008 roku i nazwany imieniem Reinharta Kosellecka (1923–2006) – jednego z najwybitniejszych niemieckich historyków XX wieku – wspiera badaczy o wybitnych osiągnięciach naukowych, realizujących innowacyjne i wysokiego ryzyka projekty badawcze.
Projekt prof. Proschaka i prof. Offermanns’a doskonale wpisuje się w te założenia: dotychczas wszystkie próby wyjaśnienia mechanizmu działania EETs kończyły się niepowodzeniem. Jeśli badaczom uda się tego dokonać, ich odkrycie może otworzyć drogę do opracowania zupełnie nowych klas leków naśladujących korzystne działanie tych lipidów.
Źródło: Goethe University Frankfurt
