Antracykliny należą do najczęściej stosowanych leków chemioterapeutycznych i od ponad 30 lat stanowią filar leczenia onkologicznego. Ich wyjątkowa skuteczność wobec wielu nowotworów litych oraz hematologicznych sprawia, że do dziś pozostają lekami pierwszego rzutu, stosowanymi zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi strategiami terapeutycznymi. Antracykliny są podstawą leczenia takich nowotworów jak chłoniaki, białaczki, mięsaki, rak żołądka oraz kilku podtypów raka piersi.
Pomimo ogromnej wartości terapeutycznej, antracykliny mają dobrze udokumentowane działanie niepożądane – kardiotoksyczność, prowadzącą do specyficznego uszkodzenia mięśnia sercowego u niewielkiego odsetka leczonych pacjentów. U części chorych zmiany te postępują do przewlekłej niewydolności serca, która dotyczy około 5% osób wyleczonych z choroby nowotworowej po zastosowaniu tej grupy leków. W samej Europie oznacza to ponad milion pacjentów żyjących z niewydolnością serca jako późnym powikłaniem terapii, która wcześniej uratowała im życie.
Badania epidemiologiczne wykazały, że pacjenci z wcześniejszymi chorobami układu sercowo-naczyniowego – takimi jak nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, otyłość czy hipercholesterolemia – są istotnie bardziej narażeni na rozwój kardiotoksyczności po leczeniu antracyklinami. Spośród tych czynników to właśnie nadciśnienie tętnicze najkonsekwentniej wiąże się ze zwiększonym ryzykiem uszkodzenia serca.
Jak podkreśla dyrektor naukowy CNIC dr Borja Ibáñez, kardiolog pracujący w Fundación Jiménez Díaz, lider grupy badawczej CIBERCV i główny autor badania, od lat było wiadomo, że nadciśnienie zwiększa ryzyko kardiotoksyczności indukowanej przez antracykliny, jednak brakowało wiedzy na temat mechanizmów leżących u podstaw tego zjawiska. Ta luka poznawcza uniemożliwiała opracowanie ukierunkowanych strategii prewencyjnych.
Idealna burza patofizjologiczna
W nowym badaniu, przeprowadzonym w CNIC z wykorzystaniem wysoce translacyjnego modelu doświadczalnego, badacze wywołali przewlekłe przeciążenie ciśnieniowe serca – odpowiadające klinicznie nadciśnieniu tętniczemu – utrzymujące się przez kilka miesięcy, zanim zastosowano schemat leczenia antracyklinami porównywalny do stosowanego w onkologii klinicznej.
Wyniki były jednoznaczne. Zwierzęta z uprzednim przeciążeniem ciśnieniowym znacznie częściej rozwijały niewydolność serca niż te narażone wyłącznie na działanie antracyklin. Obserwowano również wyższą śmiertelność oraz gorsze rokowanie ogólne, co wiernie odzwierciedla obserwacje epidemiologiczne u ludzi.
Pierwszy autor pracy, dr Carlos Galán-Arriola z Translational Laboratory for Cardiovascular Imaging and Therapy, kierowanego przez dr. Ibáñeza, zwraca uwagę na znaczenie zastosowanego podejścia integracyjnego. Wykazano, że ani nadciśnienie tętnicze, ani antracykliny stosowane osobno nie są wystarczające do wywołania ciężkiego uszkodzenia serca. Dopiero ich współwystępowanie prowadzi do uruchomienia mechanizmu „idealnej burzy”. Kluczową nowością jest identyfikacja cichej, wcześniej istniejącej podatności metabolicznej, która ujawnia się dopiero w warunkach dodatkowego stresu, jakim jest ekspozycja na antracykliny.
Na poziomie mechanistycznym wykazano, że przewlekłe nadciśnienie powoduje utajoną kruchość energetyczną mięśnia sercowego. Dochodzi do upośledzenia zdolności adaptacji do zmiennych wymagań metabolicznych, zmniejszenia elastyczności energetycznej oraz powstania stanu ograniczonej rezerwy energetycznej, który pozostaje skompensowany dzięki pozornie prawidłowej funkcji mitochondriów.
Podanie antracyklin, znanych z bezpośredniego uszkadzania mitochondriów, prowadzi do załamania tej kompensacji i gwałtownego pogorszenia funkcji serca. W końcowej fazie badania autorzy ocenili potencjalną strategię prewencyjną z wykorzystaniem mawakamtenu, selektywnego inhibitora miozyny stosowanego w kardiomiopatii przerostowej. W doświadczeniach in vitro lek ten zapobiegał uszkodzeniom serca indukowanym przez antracykliny w warunkach przeciążenia ciśnieniowego.
Zdaniem dr. Ibáñeza, jeśli wyniki te zostaną potwierdzone w badaniach klinicznych, możliwe będzie wprowadzenie pierwszej terapii ukierunkowanej specyficznie na zapobieganie tej ciężkiej powikłanej u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.
Kardioonkologia i kardiologia prewencyjna
Badanie ma bezpośrednie implikacje dla kardioonkologii oraz kardiologii prewencyjnej. Zostało przeprowadzone z wykorzystaniem zaawansowanych, wysoce translacyjnych technik, takich jak rezonans magnetyczny serca, spektroskopia MR, PET oraz analizy molekularne, co umożliwia szybkie przeniesienie wyników do praktyki klinicznej.
Dr Valentín Fuster podkreśla szerokie znaczenie kliniczne uzyskanych wyników, wskazując, że identyfikacja podatności zanim dojdzie do jawnego uszkodzenia narządowego stanowi istotę medycyny wyprzedzającej. Spersonalizowana prewencja oparta na mechanizmach patofizjologicznych jest, jego zdaniem, przyszłością nowoczesnej kardiologii.
Badanie zostało sfinansowane przez European Commission (ERC), Spanish Ministry of Science and Innovation, “la Caixa” Foundation oraz Community of Madrid w ramach Madrid Network for Nanomedicine in Molecular Imaging.
O CNIC
Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) jest ośrodkiem afiliowanym przy Carlos III Health Institute (ISCIII), agencji wykonawczej Spanish Ministry of Science, Innovation, and Universities. Kierowany przez dr. Valentina Fustera, CNIC koncentruje się na badaniach sercowo-naczyniowych oraz translacji wiedzy naukowej do realnych korzyści klinicznych dla pacjentów. Ośrodek został uznany przez rząd Hiszpanii za centrum doskonałości Severo Ochoa (CEX2020-001041-S, finansowanie MICIN/AEI/10.13039/501100011033) i działa w ramach innowacyjnego partnerstwa publiczno-prywatnego pomiędzy ISCIII a Pro-CNIC Foundation, zrzeszającą 11 wiodących hiszpańskich przedsiębiorstw prywatnych.
Źródło: European Heart Journal, Anthracycline cardiotoxicity: role of metabolic vulnerability induced by cardiac pressure overload
DOI: http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf1060
