Płeć ma znaczenie: AI odkrywa skuteczniejsze kombinacje leków dla kobiet i mężczyzn z AVS

Mimo ogromnego postępu w medycynie, większość leków i terapii kardiologicznych nadal jest opracowywana i testowana głównie na mężczyznach, pomijając istotne różnice w odpowiedzi organizmu kobiety i mężczyzny na leczenie. Ta luka w opracowywaniu leków sprawia, że kobiety mogą otrzymywać mniej skuteczne opcje terapeutyczne, co podkreśla pilną potrzebę bardziej inkluzyjnych, płciowo specyficznych i spersonalizowanych strategii leczenia.

Zwężenie zastawki aortalnej (stenoza aortalna, AVS), które dotyka prawie 1 na 8 osób powyżej 75. roku życia na świecie, to poważna choroba serca wykazująca różnice płciowe w odpowiedzi na leczenie. Choroba ta polega na zwężeniu lub usztywnieniu zastawki aortalnej – struktury kontrolującej przepływ krwi z serca do reszty ciała. Objawy mogą obejmować ból w klatce piersiowej, zmęczenie, duszność lub omdlenia. Nieleczone ciężkie AVS może prowadzić do niewydolności serca.

Zespół badaczy z Instytutu Medycyny Cyfrowej (WisDM) przy Yong Loo Lin School of Medicine, Narodowym Uniwersytecie Singapuru (NUS Medicine), Cancer Science Institute of Singapore oraz Wydziale Bioinżynierii im. Shu Chien-Gene Lay na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Diego, wykorzystał platformę opartą na sztucznej inteligencji IDentif.AI, aby odkryć płciowo zróżnicowane kombinacje leków mogące spowolnić lub zatrzymać postęp AVS. Platforma zoptymalizowała kombinacje leków hamujące aktywację miofibroblastów zastawki aortalnej – proces prowadzący do usztywnienia i zwłóknienia komórek zastawki – zarówno w komórkach męskich, jak i żeńskich pozyskanych z modeli laboratoryjnych.

IDentif.AI wskazała kombinacje skuteczniejsze dla kobiet (np. Y-27632/SB-203580/SD-208) oraz inne, bardziej skuteczne dla mężczyzn (np. LY294002/Irosustat/TM5441). Większość badanych substancji to leki przedkliniczne i badawcze, z wyjątkiem losartanu – leku stosowanego w nadciśnieniu. Co istotne, losartan znalazł się w najlepszych kombinacjach wytypowanych przez AI, co może przyspieszyć zatwierdzanie nowych leków dla AVS. Dotychczasowe próby kliniczne leczenia AVS nie przynosiły zadowalających efektów, głównie z powodu nieuwzględnienia płci jako zmiennej biologicznej. Uzyskane schematy kombinacji leków mogą również wspierać rozwój alternatywnych terapii wobec standardowych metod leczenia – chirurgicznej lub przezcewnikowej wymiany zastawki.

Prof. Dean Ho, dyrektor WisDM i współautor badania, wraz z prof. Brianem Aguado z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego, podkreślił: „Nasze badanie pokazuje, że kobiety i mężczyźni mogą potrzebować różnych leków lub ich kombinacji, by uzyskać najlepsze efekty leczenia w chorobach takich jak AVS. Dzięki zastosowaniu AI i biomateriałów hydrożelowych jesteśmy w stanie szybko zidentyfikować i potwierdzić skuteczność terapii spersonalizowanych, uwzględniających różnice biologiczne. Nasze odkrycia podkreślają znaczenie uwzględniania płci jako zmiennej biologicznej i potencjalnych nierówności w skuteczności leczenia.”

Badanie opublikowane w Science Advances obejmowało wybór ośmiu kandydatów na leki celujące w szlaki aktywacji miofibroblastów zastawki aortalnej. Z modeli laboratoryjnych pozyskano co najmniej 12 próbek męskich i żeńskich komórek śródmiąższowych zastawki (VIC), które utrzymują strukturę i funkcję zastawek serca. Komórki te hodowano w biomateriałach hydrożelowych, które wiernie odwzorowywały sztywność i środowisko zdrowych i chorych zastawek ludzkich. Przetestowano 59 kombinacji leków, mierząc skuteczność hamowania aktywacji miofibroblastów. Wyniki zostały przeanalizowane przez platformę IDentif.AI, która uszeregowała i wskazała najskuteczniejsze kombinacje dla płci męskiej i żeńskiej.

Dr Peter Wang z zespołu prof. Ho dodał: „Dzięki naszym wynikom chcemy przyspieszyć rozwój terapii płciowo specyficznych dla chorób takich jak AVS i podkreślić znaczenie uwzględniania płci jako czynnika biologicznego w projektowaniu leczenia.”

Profesor Brian Aguado, główny autor badania i dyrektor laboratorium Aguado iBiomaterials na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Diego, dodał: „Biomateriały hydrożelowe opracowane w naszym laboratorium umożliwiły odkrycie, że komórki VIC reagują na kombinacje leków w sposób zależny od płci. Tego typu odkrycia nie byłyby możliwe przy użyciu standardowych plastikowych podłoży hodowlanych. Nasze obserwacje potwierdzają, że mikrośrodowisko hodowli komórkowej ma kluczowe znaczenie w identyfikacji płciowo zróżnicowanych mechanizmów biologicznych i opracowywaniu terapii precyzyjnych. Kolejnym krokiem będzie dalsze wykorzystanie ludzkich modeli in vitro w kierunku optymalizacji terapii i projektowania badań klinicznych.”