Otyłość prowadzi do nadciśnienia. Nadciśnienie prowadzi do chorób sercowo-naczyniowych. A choroby sercowo-naczyniowe są główną przyczyną zgonów na świecie. Choć związek pomiędzy nadmierną ilością tkanki tłuszczowej a podwyższonym ciśnieniem tętniczym stanowi kluczowe ogniwo tego śmiertelnego łańcucha, jego biologiczne podstawy przez długi czas pozostawały niejasne. Co takiego w tkance tłuszczowej wpływa na funkcję naczyń krwionośnych i regulację ciśnienia tętniczego?
Nowe badanie pokazuje, w jaki sposób termogenna beżowa tkanka tłuszczowa – rodzaj tkanki tłuszczowej odmienny od klasycznej tkanki białej, odpowiedzialny za spalanie energii – bezpośrednio kształtuje kontrolę ciśnienia krwi. Opierając się na wcześniejszych obserwacjach klinicznych wskazujących, że osoby posiadające brunatną tkankę tłuszczową rzadziej chorują na nadciśnienie, naukowcy stworzyli modele myszy pozbawione zdolności wytwarzania beżowej tkanki tłuszczowej (u myszy jest to depot termogennej tkanki tłuszczowej najbardziej zbliżony do brunatnej tkanki tłuszczowej dorosłych ludzi). Pozwoliło to zaobserwować konsekwencje utraty tej tkanki.
Wykazano, że brak beżowej tkanki tłuszczowej zwiększa wrażliwość naczyń krwionośnych na jeden z najważniejszych hormonów obkurczających naczynia – angiotensynę II. Co istotne, zahamowanie enzymu biorącego udział w usztywnianiu naczyń i zaburzeniu prawidłowego przekazywania sygnałów przywracało prawidłową funkcję naczyń u myszy. Wyniki te, opublikowane w czasopiśmie Science, ujawniają dotąd nieznany mechanizm prowadzący do nadciśnienia i wskazują na możliwość bardziej precyzyjnych terapii ukierunkowanych na komunikację pomiędzy tkanką tłuszczową a naczyniami krwionośnymi.
– Od dawna wiemy, że otyłość zwiększa ryzyko nadciśnienia i chorób sercowo-naczyniowych, jednak podstawy biologiczne tego zjawiska nigdy nie zostały w pełni wyjaśnione – mówi Paul Cohen, kierownik Weslie R. and William H. Janeway Laboratory of Molecular Metabolism. – Teraz wiemy, że nie chodzi jedynie o ilość tkanki tłuszczowej jako takiej, ale o jej typ. W tym przypadku to właśnie beżowa tkanka tłuszczowa wpływa na funkcjonowanie układu naczyniowego i regulację ciśnienia w całym organizmie.
Różne oblicza tkanki tłuszczowej
Cohen i jego współpracownicy od dawna podejrzewali, że brunatna tkanka tłuszczowa może dostarczyć kluczowych wskazówek dotyczących patogenezy nadciśnienia. Tkanka ta, obecna u noworodków, zwierząt oraz części dorosłych (zwykle w okolicy szyi i barków), spala energię i generuje ciepło, w przeciwieństwie do lepiej znanej tkanki białej, której główną funkcją jest magazynowanie kalorii. Wcześniejsze prace zespołu wykazały, że osoby z większą ilością brunatnej tkanki tłuszczowej mają istotnie mniejsze ryzyko nadciśnienia oraz innych zaburzeń kardiometabolicznych. Dane te miały jednak charakter korelacyjny. Udowodnienie związku przyczynowo-skutkowego oraz poznanie mechanizmu wymagało kontrolowanych eksperymentów laboratoryjnych.
– Wiedzieliśmy, że istnieje związek pomiędzy termogenną tkanką tłuszczową, czyli brunatną, a nadciśnieniem, ale brakowało nam mechanistycznego wyjaśnienia – podkreśla Mascha Koenen, stażystka podoktorska w zespole Cohena.
Zespół badawczy zaprojektował więc modele myszy, które pod każdym względem pozostawały zdrowe, z wyjątkiem jednego aspektu: całkowitej utraty tożsamości beżowej tkanki tłuszczowej, będącej odpowiednikiem indukowalnej brunatnej tkanki tłuszczowej występującej u dorosłych ludzi. Poprzez selektywne usunięcie genu Prdm16 wyłącznie w komórkach tłuszczowych naukowcy pozbawili myszy cech beżowej tkanki tłuszczowej, eliminując jednocześnie czynniki zakłócające, takie jak otyłość czy stan zapalny.
– Nie chcieliśmy stworzyć modelu porównującego osobnika otyłego z osobnikiem szczupłym – wyjaśnia Koenen. – Zależało nam na tym, aby jedyną różnicą było to, czy komórki tłuszczowe są białe czy beżowe. W ten sposób nasze myszy reprezentowały zdrowy organizm, który po prostu nie posiada brunatnej tkanki tłuszczowej.
Zmiana ta, pozornie niewielka, miała jednak poważne konsekwencje. Tkanka tłuszczowa otaczająca naczynia krwionośne zaczęła wykazywać cechy typowe dla tkanki białej, w tym ekspresję angiotensynogenu – prekursora jednego z głównych hormonów podnoszących ciśnienie krwi. U myszy obserwowano wzrost ciśnienia tętniczego oraz średniego ciśnienia tętniczego, a analiza tkanek wykazała odkładanie się sztywnej, włóknistej tkanki wokół naczyń. Badania funkcjonalne tętnic ujawniły natomiast wyraźną nadwrażliwość naczyń na angiotensynę II, jeden z najsilniejszych sygnałów regulujących ciśnienie krwi.
– Zaskoczyło nas, jak głęboka przebudowa zachodziła w tkance tłuszczowej wyściełającej naczynia – przyznaje Koenen.
Analiza pojedynczych jąder komórkowych metodą sekwencjonowania RNA wykazała ponadto, że przy braku beżowej tkanki tłuszczowej komórki naczyń aktywowały program genowy sprzyjający powstawaniu sztywnej, włóknistej tkanki. Zmniejsza to elastyczność naczyń, zmusza serce do intensywniejszej pracy i prowadzi do wzrostu ciśnienia tętniczego. Aby zidentyfikować sygnał odpowiedzialny za te zmiany, badacze przeanalizowali mediatory wydzielane przez adipocyty pozbawione cech beżowych. Samo przeniesienie tych czynników na komórki naczyniowe wystarczało do aktywacji genów odpowiedzialnych za włóknienie.
Na podstawie szerokich analiz ekspresji genów i białek zidentyfikowano pojedynczy enzym wydzielany przez te komórki – QSOX1 – wcześniej wiązany z przebudową tkanek w nowotworach. Okazało się, że beżowa tkanka tłuszczowa w warunkach fizjologicznych hamuje ekspresję QSOX1, natomiast utrata jej tożsamości prowadzi do nadprodukcji enzymu i uruchomienia kaskady zdarzeń skutkujących nadciśnieniem. Potwierdzeniem tej hipotezy było stworzenie myszy pozbawionych zarówno genu Prdm16, jak i Qsox1. Zgodnie z przewidywaniami, u tych zwierząt nie obserwowano ani beżowej tkanki tłuszczowej, ani dysfunkcji naczyń.
Łącznie dane te ujawniają niezależną od otyłości oś sygnałową, w której utrata tożsamości beżowej tkanki tłuszczowej prowadzi do aktywacji QSOX1, szkodliwej przebudowy naczyń krwionośnych i wzrostu ciśnienia tętniczego. Co istotne, analiza dużych kohort klinicznych wykazała, że osoby z mutacjami w genie PRDM16 – tym samym, którego utrata aktywuje QSOX1 u myszy – charakteryzują się wyższym ciśnieniem krwi. Wskazuje to, że obserwacje dokonane w modelach zwierzęcych mają istotne przełożenie na fizjologię człowieka.
Enzym podnoszący ciśnienie krwi
Badanie to stanowi przykład skutecznego zastosowania metodologii tzw. translacji zwrotnej, często wykorzystywanej przez lekarzy-naukowców. Paul Cohen, pracujący klinicznie w Memorial Sloan Kettering, wykorzystał modele mysie do wyjaśnienia zjawiska obserwowanego u swoich pacjentów. Iteracyjny proces łączący obserwacje kliniczne z eksperymentami mechanistycznymi pozwolił zidentyfikować nowy molekularny punkt uchwytu dla zrozumienia, a potencjalnie także leczenia, nadciśnienia.
Wyniki te wpisują się w szerszą misję zespołu badawczego, polegającą na identyfikacji komórkowych i molekularnych mechanizmów, za pomocą których otyłość prowadzi do chorób wtórnych. Praca ta dostarcza nowego wyjaśnienia patogenezy nadciśnienia związanego z zaburzeniami tkanki tłuszczowej i otwiera wiele kierunków dalszych badań – od analizy wpływu QSOX1 na strukturę macierzy pozakomórkowej naczyń, przez określenie jego oddziaływania na receptor angiotensynowy, po ocenę roli lokalnych różnic w tkance tłuszczowej otaczającej naczynia w rozwoju chorób naczyniowych.
Autorzy wskazują również na potencjał przyszłych terapii nadciśnienia, w tym możliwości celowanego hamowania QSOX1. – Im lepiej rozumiemy te molekularne powiązania, tym bliżej jesteśmy świata, w którym możemy zalecać terapie precyzyjnie dopasowane do indywidualnych cech klinicznych i molekularnych pacjenta – podsumowuje Cohen.
Źródło: Science, Ablation of Prdm16 and beige fat identity causes vascular remodeling and elevated blood pressure
DOI: http://dx.doi.org/10.1126/science.ady8644
