2,6 mln dolarów z NIH na poszukiwanie genetycznego remedium na śmiertelną chorobę serca
Czternaście milionów ludzi na całym świecie cierpi na przerost mięśnia sercowego (hypertrophic cardiomyopathy, HCM) – genetyczne schorzenie prowadzące do pogrubienia ścian serca i utrudniające jego skuteczne pompowanie krwi. Mimo że jest to najczęstsza genetyczna choroba serca, wciąż pozostaje niedodiagnozowana u wielu pacjentów. Choroba ta była przyczyną nagłych zgonów znanych sportowców, w tym zawodników NFL, NBA i NHL.
Obecnie zespół badaczy kierowany przez prof. Sherry Gao z Uniwersytetu Pensylwanii oraz prof. Zheng Suna z Baylor College of Medicine otrzymał 2,6 miliona dolarów dofinansowania od National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI), agencji należącej do National Institutes of Health (NIH). Celem grantu jest rozwój nowych narzędzi edycji genów, które mogą przeciwdziałać jednej z kluczowych mutacji powodujących HCM.
– Wiele przypadków HCM można przypisać mutacjom w jednym genie – wyjaśnia prof. Gao. – Można sobie wyobrazić przyszłość, w której pojedynczy zabieg edycji genów wyleczy te przypadki.
Problem efektów ubocznych edycji genów
Jednym z największych wyzwań związanych z edytowaniem genów pozostają tzw. „off-targets” – niezamierzone zmiany w DNA lub RNA, których narzędzie edycyjne nie powinno dokonywać.
Pomimo rozwoju technik edycji genetycznej, w tym nagrodzonego Noblem systemu CRISPR, błędy typu off-target są nadal powszechne. – Jeśli chcesz poprawić pojedynczą mutację wśród 3 miliardów liter DNA, potrzebujesz ogromnej precyzji – mówi prof. Sun.
– Systemy edycji genów mają potencjał zrewolucjonizowania medycyny, oferując leczenie wcześniej nieuleczalnych chorób – dodaje Tyler Daniel, doktorant w grupie badawczej prof. Gao, który będzie rozwijał ten projekt – ale tylko wtedy, gdy edycja dotyczy dokładnie zamierzonego miejsca.
Bezpieczniejsza metoda edycji genów
W 2023 roku zespół prof. Gao opracował tzw. dzielony edytor zasad adeninowych (sABE), nowy typ narzędzia do edycji genów, który dzięki specjalnemu mechanizmowi znacząco ogranicza ryzyko wystąpienia mutacji off-target. – Rozdzieliliśmy edytor na dwa białka, które działają tylko wtedy, gdy połączone są przez specyficzną małą cząsteczkę – wyjaśnia Gao. – To działa jak przełącznik – bez cząsteczki nie ma aktywności edycyjnej.
Dzięki nowemu finansowaniu, badacze rozszerzą możliwości tego narzędzia tak, aby mogło wymieniać różnorodne litery kodu genetycznego. – Nasza pierwsza wersja mogła zamieniać tylko A na G – mówi Gao. – Teraz chcemy umożliwić również zamiany C na T, C na G i inne.
Zespół przetestuje również inne małe cząsteczki, w tym te, które zostały już zatwierdzone w badaniach klinicznych i są uznane za bezpieczne dla człowieka, aby sprawdzić, czy mogą one aktywować edytor.
Terapia genowa dla serca
Podczas gdy laboratorium prof. Gao na Uniwersytecie Pensylwanii koncentruje się na inżynierii molekularnej, zespół prof. Suna z Baylor College of Medicine będzie testować nowe narzędzia sABE na modelach zwierzęcych. Celem będzie sprawdzenie, czy potrafią one skutecznie skorygować mutację w genie kodującym białko wiążące miozynę 3 (MYCBP3).
Mutacje w MYCBP3 są odpowiedzialne za około 40% przypadków rodzinnej HCM, czyli najczęstszej postaci tej choroby, występującej wśród wielu członków jednej rodziny. – Naszym celem jest tak dostroić edytor genowy, by skutecznie i bezpiecznie korygował te mutacje – mówi Sun.
Poza korekcją mutacji w MYCBP3, zespół zamierza również modyfikować gen PCSK9, który ma związek z miażdżycą i regulacją poziomu cholesterolu we krwi. – Jeśli uda nam się wyciszyć ten gen – mówi Gao – moglibyśmy zapobiegać chorobom układu krążenia, takim jak udar mózgu.
Ostatecznym celem zespołu jest ograniczenie zjawiska off-target w edycji genów, co może zwiększyć bezpieczeństwo narzędzi i otworzyć nowe możliwości leczenia genetycznych chorób układu sercowo-naczyniowego.
Źródło: University of Pennsylvania School of Engineering and Applied Science
