Badacze z Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz, w ramach międzynarodowej, wieloośrodkowej pracy opublikowanej w Circulation, wyjaśniają, dlaczego transport energii w przebiegu kardiomiopatii przerostowej (HCM) może ulegać istotnym zaburzeniom oraz w jaki sposób zmniejszenie obciążenia serca i stresu oksydacyjnego może redukować ryzyko arytmii.
Würzburg. Kardiomiopatia przerostowa (HCM) jest najczęstszą dziedziczną chorobą serca. Prowadzi do pogrubienia lewej komory, nadmiernej kurczliwości mięśnia sercowego i zbyt intensywnej pracy serca. Taka przewlekła nadaktywność przeciąża układ energetyczny komórek – mitochondria – oraz zwiększa ryzyko groźnych zaburzeń rytmu. Kluczową rolę w utrzymaniu równowagi między produkcją a zużyciem energii (homeostazą energetyczną) odgrywa kreatyninowa kinaza. Enzym ten umożliwia szybki recykling energii, zapewniając, że każdy skurcz serca otrzymuje wymaganą ilość energii. Zespół Department für Translationale Forschung am Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI), we współpracy z partnerami krajowymi i międzynarodowymi, przeanalizował rolę tego enzymu w przebiegu HCM. Wyniki przedstawiono w Circulation.
Silne skurcze serca zwiększają produkcję nadtlenku wodoru w mitochondriach – kreatyninowa kinaza zostaje wyłączona
„Zaobserwowaliśmy, że przeciążony mięsień sercowy produkuje większe ilości nadtlenku wodoru w mitochondriach. To reaktywna cząsteczka tlenu, która w niewielkich ilościach stanowi normalny produkt uboczny, ale w nadmiarze wywołuje stres i uszkadza komórki. W przebiegu HCM stres oksydacyjny wyłącza kreatyninową kinazę w dwóch istotnych miejscach: na filamentach, gdzie generowana jest siła skurczu, oraz w mitochondriach, gdzie wytwarzana jest energia” – wyjaśnia Anton Xu, doktorant w DZHI i pierwszy autor pracy. „Oznacza to, że gdy kreatyninowa kinaza przestaje działać, serce nie może utrzymać energii tam, gdzie jest najbardziej potrzebna. Zwiększa to ryzyko zaburzeń rytmu i pogłębia stres metaboliczny kardiomiocytów.”
Inhibitory miozyny zmniejszają kurczliwość, chronią kreatyninową kinazę i ograniczają zaburzenia rytmu
Badacze opisane zmiany zaobserwowali w biopsjach mięśnia sercowego pacjentów z HCM oraz potwierdzili zarówno mechanizmy chorobowe, jak i korzystny wpływ inhibitorów miozyny w modelach laboratoryjnych. Leki te ograniczają interakcję aktyny z miozyną, co prowadzi do zmniejszenia kurczliwości mięśnia sercowego. „W naszych analizach wykazaliśmy również, że pod wpływem inhibitora miozyny poziom nadtlenku wodoru obniżał się, funkcja kreatyninowej kinazy pozostawała zachowana, a epizody nieprawidłowych rytmów serca ulegały redukcji” – dodaje dr Vasco Sequeira, ostatni autor publikacji. „Wskazuje to, że terapie zmniejszające obciążenie serca i stres oksydacyjny mogą przywracać równowagę energetyczną i poprawiać rokowanie w HCM.”
Obserwacja molekularnych motorów miozyny serca w czasie rzeczywistym podczas każdego skurczu
Kolejny etap badań koncentruje się na zaawansowanej formie choroby – kardiomiopatii przerostowej z zawężeniem drogi odpływu (HOCM). W tej postaci choroby zwężenie drogi odpływu lewej komory powoduje istotny wzrost oporu dla wyrzucanej krwi, co dodatkowo obciąża serce. Współpracując z National Cerebral and Cardiovascular Center w Osace, badacze z Würzburga planują opracowanie realistycznych modeli zwierzęcych, a przy użyciu zaawansowanego systemu rentgenowskiego w Synchrotron Radiation Research Institute Spring 8 w Harimie będą obserwować pracę cząsteczek miozyny w czasie rzeczywistym.
„Pozwoli nam to uzyskać wyjątkowy wgląd w pracę serca, skurcz po skurczu, a także zbadać, jak najmniejsze naczynia krwionośne zaopatrują mięsień sercowy oraz jak efektywnie komórki produkują i transportują energię” – podkreśla Vasco Sequeira.
Opracowanie wskaźników klinicznych umożliwiających identyfikację pacjentów, którzy odniosą największą korzyść z terapii
Aby lepiej odtworzyć warunki kliniczne, zespół planuje analizować również stres metaboliczny, m.in. negatywny wpływ diety wysokotłuszczowej. Następnie badacze sprawdzą, czy redukcja obciążenia wywołanego zwężeniem drogi odpływu za pomocą inhibitorów miozyny może przywracać prawidłowy transport energii, stabilizować jej dostępność oraz zmniejszać ryzyko arytmii.
„Naszym celem jest opracowanie prostych wskaźników, które pomogą lekarzom identyfikować pacjentów z HOCM najbardziej predysponowanych do skorzystania z terapii zmniejszających obciążenie serca” – podsumowuje prof. dr Christoph Maack, kierownik Translationalen Forschung i rzecznik DZHI.
Wieloośrodkowa współpraca i finansowanie
Oprócz Universitätsklinikum Würzburg (UKW) w badaniach uczestniczyły: National Cerebral and Cardiovascular Center (Japonia), Monash University i Victor Chang Cardiac Research Institute (Australia), Erasmus MC i Amsterdam UMC (Holandia), Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf/DZHK, University of Glasgow (UK), University of Porto (Portugalia) oraz partnerzy z USA, m.in. Mississippi State University i Vanderbilt University.
Prace były wspierane przez Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), Deutsches Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK), Japan Society for the Promotion of Science (JSPS) oraz Bristol Myers Squibb.
Ilustracja przedstawia trójwymiarową strukturę mitochondrialnej kreatyninowej kinazy (Mt-CK; kod struktury 4Z9M). Enzym występuje w formie oktameru i umożliwia przepływ oraz buforowanie energii w kardiomiocytach, zapewniając ciągłość pracy serca. Kolorami oznaczono poszczególne monomery. Ciemnoniebieskie punkty wskazują miejsca wiązania ATP, ADP oraz kreatyny/fosfokreatyny (Cr/PCr). Czerwone markery podkreślają reszty cysteinowe (Cys63, Cys67 i Cys90), które u pacjentów z kardiomiopatią przerostową wykazywały cechy utlenienia. Odległości między nimi (6,5–14,8 Å; 0,7–1,5 nm) są zbyt duże, aby mogły tworzyć stabilne mostki disiarczkowe, co może sugerować, że utlenianie zmienia strukturę Mt-CK w sposób osłabiający jej zdolność wiązania lipidów błonowych.
Źródło: Circulation, Hypercontractility and Oxidative Stress Drive Creatine Kinase Dysfunction in Hypertrophic Cardiomyopathy
DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.074120
