Niskiej gęstości lipoproteiny (LDL), znane powszechnie jako „zły cholesterol”, od dawna znajdują się na celowniku naukowców jako główny czynnik przyczyniający się do chorób serca. Jednak te mikroskopijne cząsteczki skrywały swoje mechanizmy działania za złożoną strukturą – aż do teraz.
W nowym badaniu opublikowanym w Nature naukowcy z University of Missouri po raz pierwszy ujawnili specyficzny kształt i strukturę jednego z najważniejszych, a zarazem najbardziej skomplikowanych białek organizmu – ApoB100. Jak wykazali badacze, to białko działa niczym molekularny egzoszkielet, otaczając cząsteczki LDL i umożliwiając im przemieszczanie się przez krwiobieg.
To przełomowe odkrycie może w przyszłości doprowadzić do opracowania nowych leków celujących w LDL, oferując precyzyjniejsze terapie dla pacjentów z wysokim poziomem cholesterolu i chorobami serca, a także potencjalnie zmniejszając skutki uboczne popularnych leków, takich jak statyny.
Narzędzia do badania mikroskopijnego białka
Zachary Berndsen i Keith Cassidy zostali zatrudnieni w University of Missouri ze względu na swoje doświadczenie w mikroskopii krioelektronowej, technice wykorzystującej elektrony do określania trójwymiarowej struktury cząsteczek biologicznych.
Ich wiedza, w połączeniu z inwestycjami w infrastrukturę badawczą na uczelni – w szczególności w Electron Microscopy Core w budynku Roy Blunt NextGen Precision Health – umożliwiły dokonanie tego przełomowego odkrycia.
„Te mikroskopy krioelektronowe pozwalają nam uzyskać znacznie wyższą rozdzielczość obrazu niż tradycyjne mikroskopy, które większość ludzi kojarzy” – mówi Berndsen, adiunkt w MU School of Medicine. „Zamiast jedynie widzieć kształt komórki, możemy teraz zobaczyć, jak wyglądają poszczególne białka, które są tysiące razy mniejsze od typowej komórki. To właśnie dzięki tej technologii dokonaliśmy naszego odkrycia. Znaczenie tej metody dla nauki jest ogromne i jesteśmy wdzięczni, że Mizzou zainwestowało zarówno w nas, jak i w nasze badania.”
Po tym, jak Berndsen, biochemik, użył niemal dwupiętrowego mikroskopu krioelektronowego do określenia struktury ApoB100, jego współautor, Cassidy, fizyk z College of Arts and Science, stworzył jeszcze bardziej szczegółowy obraz białka, wykorzystując sztuczną inteligencję i superkomputery Mizzou o nazwie Hellbender, które umożliwiają przetwarzanie ogromnych ilości danych w rekordowym czasie.
„Cholesterol często kojarzony jest wyłącznie negatywnie, ale w rzeczywistości to niezwykle istotna cząsteczka, biorąca udział w wielu procesach biologicznych, takich jak produkcja hormonów czy utrzymanie płynności błon komórkowych” – tłumaczy Cassidy, adiunkt fizyki biologicznej. „Integrując sieć neuronową AI AlphaFold z obrazami uzyskanymi za pomocą mikroskopii krioelektronowej, uzyskaliśmy jeszcze bardziej szczegółowy obraz struktury ApoB100. Docelowo może to doprowadzić do opracowania bardziej ukierunkowanych terapii, które zmniejszą ryzyko chorób serca bez zakłócania korzystnych funkcji cholesterolu w organizmie.”
Nauka podstawowa, wielka perspektywa
Odkrycie to nie tylko pomaga naukowcom lepiej zrozumieć podstawowe aspekty metabolizmu tłuszczów i cholesterolu, ale także może przyczynić się do opracowania dokładniejszych metod diagnostycznych i skuteczniejszych terapii zwalczających „zły” cholesterol.
„Najczęściej stosowane testy poziomu cholesterolu nie są zbyt precyzyjne” – wyjaśnia Berndsen. „Jeśli w przyszłości będziemy w stanie określić liczbę kopii ApoB100 we krwi pacjenta, może to być dokładniejszy wskaźnik ryzyka chorób serca.”
Zarówno Berndsen, jak i Cassidy mają w rodzinie historię chorób serca – głównej przyczyny zgonów na świecie – co sprawia, że ich badania mają dla nich osobiste znaczenie.
„Chcemy połączyć podstawowe badania naukowe, które prowadzimy teraz, z przyszłymi korzyściami dla zdrowia publicznego” – podkreśla Berndsen. „Nasza praca może realnie przyczynić się do poprawy zdrowia społeczeństwa, co czyni ją niezwykle satysfakcjonującą.”
Badanie pt. „Struktura apolipoproteiny B100 z ludzkich lipoprotein o niskiej gęstości” zostało opublikowane w Nature.
Źródło: Nature
DOI: 10.1038/s41586-024-08467-w
