Tętniak aorty brzusznej (AAA, abdominal aortic aneurysm) jest zagrażającym życiu schorzeniem naczyniowym, które dotyka głównie starszych mężczyzn. Choroba często przebiega bezobjawowo, a jej pęknięcie prowadzi do gwałtownej śmierci. Obecnie nie istnieją skuteczne terapie farmakologiczne, które mogłyby zatrzymać lub odwrócić progresję AAA. Dotychczasowe badania wskazują, że kluczowym elementem patogenezy tętniaka jest zmiana fenotypu komórek mięśni gładkich naczyń (VSMC, vascular smooth muscle cells), jednak molekularne mechanizmy tego procesu pozostają nie w pełni poznane.
Jednym z czynników, który w ostatnich latach wzbudził szczególne zainteresowanie, jest glikoproteina DKK3 (Dickkopf-3). Białko to odgrywa rolę w regeneracji tkanek, remodelingu macierzy pozakomórkowej oraz regulacji ekspresji metaloproteinaz (MMP), a jego nadekspresję powiązano z wieloma chorobami układu sercowo-naczyniowego. Do niedawna jednak rola DKK3 w rozwoju tętniaka aorty brzusznej pozostawała nieznana.
Wyniki badań
Zespół badawczy kierowany przez dr. Baoqi Yu i prof. Aijuan Qu z Capital Medical University oraz prof. Qingbo Xu z Zhejiang University School of Medicine przeprowadził kompleksowe badania mające na celu określenie roli DKK3 w patogenezie AAA. Naukowcy wykazali, że w tkankach tętniaka dochodzi do przesunięcia subpopulacji VSMC – zmniejszenia liczby komórek o fenotypie kurczliwym i zwiększenia liczby komórek o fenotypie modulowanym, które wykazują wysoką ekspresję DKK3. DKK3 było znacznie podwyższone w tkankach aorty z tętniakiem i lokalizowało się głównie w VSMC.
W modelu myszy z tętniakiem indukowanym angiotensyną II (Ang II), zarówno całkowity knockout DKK3, jak i specyficzne wyciszenie genu DKK3 w VSMC znacząco zmniejszały rozszerzenie aorty, częstość występowania oraz pęknięcia tętniaka, a także chroniły przed degradacją elastyny. Brak DKK3 sprzyjał utrzymaniu kurczliwego fenotypu VSMC, obniżał ekspresję MMP i poprawiał ich zdolność skurczową.
Mechanistycznie wykazano, że DKK3 wpływa na szlak sygnałowy TGF-β–Smad2/3 poprzez czynnik transkrypcyjny ATF6. U myszy z niedoborem DKK3 odnotowano wzrost ekspresji TGFβ3 i fosforylacji Smad2/3. Wyciszenie ATF6 podnosiło poziom TGFβ3 oraz markerów fenotypu kurczliwego VSMC, natomiast aktywacja ATF6 agonistą AA147 odwracała efekty niedoboru DKK3 i promowała przejście VSMC w stan syntetyczny.
Badanie wykazało, że DKK3 promuje progresję AAA poprzez aktywację osi ATF6–TGFβ3–Smad2/3, co prowadzi do zmiany fenotypu VSMC z kurczliwego na syntetyczny, zwiększonej produkcji metaloproteinaz macierzy i degradacji elastyny.
Znaczenie kliniczne i perspektywy
Aktualnie leczenie AAA opiera się głównie na interwencji chirurgicznej, ponieważ nie istnieją skuteczne terapie farmakologiczne hamujące rozwój tętniaka. Wyniki tego badania otwierają nowe perspektywy terapeutyczne, wskazując DKK3 jako potencjalny cel molekularny w utrzymaniu homeostazy VSMC. Blokada lub inhibicja DKK3 może stanowić przyszłą strategię terapeutyczną zapobiegającą progresji AAA.
Odkrycie to nie tylko pogłębia wiedzę o patogenezie tętniaka aorty brzusznej, ale także wskazuje DKK3 jako potencjalny biomarker diagnostyczny i nowy punkt uchwytu dla terapii ukierunkowanej molekularnie.
Źródło: Research, Elevated Dickkopf 3 Promotes Abdominal Aortic Aneurysm Formation via Modulated Phenotype Switch of Vascular Smooth Muscle Cells
DOI: https://doi.org/10.34133/research.0873
