Tonlamarsen w leczeniu nadciśnienia: skuteczny biologicznie, ale klinicznie niejednoznaczny

Tonlamarsen – eksperymentalny lek zaprojektowany w celu obniżenia ciśnienia tętniczego poprzez redukcję produkcji angiotensynogenu, białka będącego prekursorem hormonu regulującego ciśnienie krwi – prowadził do istotnego i utrzymującego się spadku stężenia angiotensynogenu. Jednak jego wpływ na wartości ciśnienia tętniczego pozostawał mniej jednoznaczny. Takie wnioski przedstawiono podczas American College of Cardiology’s Annual Scientific Session (ACC.26).

Nadciśnienie tętnicze, określane również jako hipertensja, prowadzi do uszkodzenia naczyń krwionośnych i zwiększa ryzyko chorób sercowo-naczyniowych, demencji oraz innych powikłań zdrowotnych. Szacuje się, że około połowa dorosłych w Stanach Zjednoczonych ma niekontrolowane nadciśnienie. Tonlamarsen jest jednym z kilku nowych leków opracowywanych z myślą o pacjentach, u których mimo stosowania wielu leków hipotensyjnych nie udaje się uzyskać odpowiedniej kontroli ciśnienia.

Lek podawany jest w formie comiesięcznych iniekcji i działa poprzez zahamowanie produkcji angiotensynogenu – kluczowego substratu w syntezie angiotensyny. W badaniu fazy II uczestniczyło 206 pacjentów w 39 ośrodkach w Stanach Zjednoczonych. Wszyscy mieli wyjściowe skurczowe ciśnienie tętnicze w zakresie 135–170 mmHg (średnio 147 mmHg), pomimo stosowania od dwóch do pięciu leków obniżających ciśnienie. Średni wiek uczestników wynosił 61 lat, około połowę stanowili pacjenci rasy czarnej lub Afroamerykanie, a 41% uczestników stanowiły kobiety.

Po początkowym podaniu placebo wszyscy uczestnicy otrzymali jedną dawkę tonlamarsenu na początku badania (tydzień 0). Następnie, w trakcie czterech kolejnych miesięcznych podań (od 4. do 20. tygodnia), połowa pacjentów została zrandomizowana do dalszego otrzymywania tonlamarsenu, a druga połowa – do placebo.

Po 20 tygodniach stężenie angiotensynogenu spadło średnio o 67,2% w grupie kontynuującej leczenie tonlamarsenem oraz o 23% w grupie, która przeszła na placebo. Różnica między grupami wyniosła 44,1% i stanowiła jeden z dwóch głównych punktów końcowych badania.

Jeśli chodzi o drugi główny punkt końcowy – wartości skurczowego ciśnienia tętniczego mierzone w warunkach klinicznych – zaobserwowano średni spadek o 6,7 mmHg w obu grupach. Obniżenie to wystąpiło po pierwszej dawce tonlamarsenu podanej wszystkim uczestnikom i utrzymywało się do 20. tygodnia, bez istotnych różnic między grupami. Nie odnotowano również istotnych różnic w drugorzędowych punktach końcowych, takich jak pomiary ciśnienia wykonywane w domu czy odsetek pacjentów osiągających docelowe wartości ciśnienia.

Jak podkreślił dr Luke Laffin, kardiolog z Cleveland Clinic i główny autor badania, oczekiwano, że poziomy angiotensynogenu powrócą do wartości wyjściowych po 20 tygodniach ze względu na comiesięczny schemat dawkowania. Tymczasem działanie leku okazało się znacznie bardziej długotrwałe, niż przewidywano. Zaskakujące było również utrzymywanie się efektu hipotensyjnego po pojedynczej dawce oraz brak jednoznacznej korelacji między stopniem redukcji angiotensynogenu a obniżeniem ciśnienia tętniczego.

Niejednoznaczne wyniki badania mogą wynikać z przedłużonego działania leku, który został podany wszystkim uczestnikom na początku badania. Po czterech tygodniach połowa pacjentów została przełączona na placebo, jednak efekt farmakodynamiczny tonlamarsenu mógł się utrzymywać przez kolejne tygodnie. Badacze wskazują kilka możliwych wyjaśnień obserwowanych wyników.

Najbardziej prawdopodobna hipoteza zakłada, że tonlamarsen obniża ciśnienie tętnicze o około 6–7 mmHg, a efekt ten utrzymuje się nawet przy wzroście poziomu angiotensynogenu. Inną możliwością jest utrzymujące się częściowe zahamowanie układu renina–angiotensyna u pacjentów w grupie placebo, co mogło prowadzić do większego niż oczekiwano spadku ciśnienia. Rozważana jest również, choć mniej prawdopodobna, możliwość, że redukcja angiotensyny nie przekłada się bezpośrednio na spadek ciśnienia tętniczego.

W grupie pacjentów kontynuujących leczenie tonlamarsenem częściej obserwowano reakcje w miejscu iniekcji, co było zgodne z oczekiwaniami ze względu na aktywne leczenie.

Autorzy podkreślają, że badanie miało stosunkowo niewielką skalę i nie obejmowało oceny twardych punktów końcowych, takich jak zdarzenia sercowo-naczyniowe. Planowane są kolejne badania, w tym analiza krótkotrwałego stosowania tonlamarsenu u pacjentów z ostrym ciężkim nadciśnieniem tętniczym.

Badanie zostało sfinansowane przez firmę Kardigan, producenta tonlamarsenu.

Źródło: American College of Cardiology