Nowa terapia oparta na mRNA wspomaga regenerację serca po zawale
Zawał mięśnia sercowego pozostaje jedną z głównych przyczyn zgonów i niepełnosprawności na całym świecie. Trwała utrata komórek mięśnia sercowego – kardiomiocytów – oraz ograniczona zdolność regeneracyjna serca często prowadzą do przewlekłej niewydolności serca. Obecne strategie terapeutyczne koncentrują się na łagodzeniu objawów, nie naprawiając jednak uszkodzonej tkanki. Naukowcy z Lewis Katz School of Medicine przy Temple University zidentyfikowali nową strategię leczenia, polegającą na reaktywacji ważnego genu rozwojowego, która może wspomóc regenerację uszkodzonego mięśnia sercowego.
W badaniu opublikowanym w czasopiśmie Theranostics, zespół interdyscyplinarny kierowany przez dr. Raje Kishore’a – profesora, kierownika Katedry Badań Sercowo-Naczyniowych oraz członka Aging + Cardiovascular Discovery Center – opisał, w jaki sposób gen PSAT1, dostarczany za pomocą syntetycznego zmodyfikowanego mRNA (modRNA), może pobudzać naprawę mięśnia sercowego i poprawiać jego funkcjonowanie po zawale. Badanie to stanowi istotny krok w kierunku opracowania terapii regeneracyjnych w chorobie niedokrwiennej serca.
– PSAT1 to gen silnie aktywny w okresie rozwoju embrionalnego, który jednak niemal całkowicie milknie w dorosłym sercu – wyjaśnia dr Kishore. – Chcieliśmy sprawdzić, czy jego reaktywacja w tkance serca dorosłego organizmu może pobudzić procesy regeneracyjne po urazie.
Aby przetestować tę hipotezę, naukowcy zsyntetyzowali PSAT1-modRNA i podali je bezpośrednio do serca dorosłych myszy tuż po zawale. Celem było „obudzenie” uśpionych szlaków sygnałowych aktywnych w rozwoju – szczególnie tych związanych z przeżywalnością komórek, proliferacją i angiogenezą.
Wyniki były uderzające. Myszy leczone PSAT1-modRNA wykazały znaczny wzrost proliferacji kardiomiocytów, mniejsze włóknienie, poprawę unaczynienia oraz istotną poprawę funkcji serca i przeżywalności w porównaniu do myszy nieleczonych. Mechanistycznie wykazano, że PSAT1 aktywuje szlak syntezy seryny (serine synthesis pathway – SSP), kluczowy szlak metaboliczny biorący udział w syntezie nukleotydów i odporności komórkowej na stres. Aktywacja SSP prowadziła do zmniejszenia stresu oksydacyjnego i uszkodzeń DNA, będących głównymi czynnikami śmierci kardiomiocytów po zawale.
Dalsze badania ujawniły, że PSAT1 jest regulowany transkrypcyjnie przez YAP1 – znany czynnik napędzający sygnalizację regeneracyjną. PSAT1 z kolei promował translokację β-kateniny do jądra komórkowego – białka kluczowego dla ponownego wejścia kardiomiocytów w cykl komórkowy. Co istotne, zablokowanie SSP niwelowało pozytywne efekty działania PSAT1, co potwierdza centralną rolę tego szlaku w naprawie serca.
– Nasze wyniki sugerują, że PSAT1 to nadrzędny regulator naprawy serca po urazie – podkreśla dr Kishore. – Dzięki aktywacji PSAT1 poprzez modRNA jesteśmy w stanie uruchomić programy regeneracyjne serca, które w dorosłej tkance są niedostępne.
Implikacje tego badania są bardzo szerokie. Technologia modRNA, która zrewolucjonizowała ostatnio rozwój szczepionek, oferuje elastyczną i efektywną platformę do dostarczania genów takich jak PSAT1 z wysoką specyficznością i minimalnymi efektami ubocznymi. W przeciwieństwie do terapii wirusowych, modRNA nie integruje się z genomem, co zmniejsza ryzyko powikłań długoterminowych.
– To badanie otwiera zupełnie nowy kierunek terapii choroby niedokrwiennej serca – mówi dr Kishore. – Otwiera też drzwi do dalszych badań nad wykorzystaniem mRNA do regeneracji uszkodzonych narządów.
W przyszłości badacze planują ocenić bezpieczeństwo, trwałość oraz sposoby optymalizacji dostarczania terapii opartych na PSAT1 w większych modelach zwierzęcych. Zespół zamierza także dopracować kontrolę nad czasem i miejscem ekspresji genu – co będzie kluczowe dla translacji klinicznej.
– Choć jesteśmy jeszcze na etapie badań przedklinicznych, to jest to przełomowy krok w stronę terapii, które nie tylko leczą niewydolność serca, ale też jej zapobiegają – poprzez naprawę serca u źródła – podsumowuje dr Kishore.
W badaniu uczestniczyli również: Ajit Magadum, Vandana Mallaredy, Darukeshwara Joladarashi, Charan Thej, Zhongjian Cheng, Maria Cimini, May Truongcao, Adam Chatoff, Claudia V. Crispim, Carolina Gonzalez, Cindy Benedict, Nathaniel W. Snyder (Temple University), Vagner O.C. Rigaud, Mohsin Khan (Center for Metabolic Disease Research, Temple University), Celio X.C. Santos, Ajay M. Shah (King’s College London), Rajika Roy i Walter J. Koch (Duke University).
Badania były częściowo finansowane przez National Institutes of Health i British Heart Foundation.
Źródło: Theranostics, Phosphoserine aminotransferase 1 promotes serine synthesis pathway and cardiac repair after myocardial infarction
DOI: 10.7150/thno.112077
